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摘要：
骨骼肌微損傷可以引起炎癥反應(yīng)。炎癥灶的血液淤滯與微循環(huán)不良誘發(fā)缺氧損傷。提升血液在后微靜脈的剪切力有助于慢性炎癥的預(yù)防和治療。
骨骼肌微損傷概述
骨骼肌纖維微細(xì)損傷(micro-damage)簡(jiǎn)稱骨骼肌微損傷，易出現(xiàn)于機(jī)體從事不習(xí)慣的高強(qiáng)度或/和長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)后，不同于運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷學(xué)中的肌肉挫傷、拉傷等出血性損傷。主要表現(xiàn)為肌細(xì)胞生物膜、細(xì)胞骨架、肌小節(jié)、線粒體等超微結(jié)構(gòu)的破壞，并伴有細(xì)胞代謝功能異常、血液生化指標(biāo)和肌電指標(biāo)的改變以及收縮功能下降等。肌肉微損傷程度較嚴(yán)重時(shí)可引起酸痛感，通常在運(yùn)動(dòng)后24h內(nèi)持續(xù)增強(qiáng)，24～72h達(dá)高峰，然后逐漸減弱，并在運(yùn)動(dòng)后5～7天完全消失。出現(xiàn)這些現(xiàn)象時(shí)肌肉自身的工作能力會(huì)下降，從而使肌肉工作受限，這種工作能力的下降是暫時(shí)性的，并不會(huì)出現(xiàn)不可恢復(fù)性損傷，此期間的酸痛現(xiàn)象也稱為延遲性肌肉酸痛(DOMS)。
隨著研究的進(jìn)一步深入，眾多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了大量的探索，從組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、血清酶學(xué)及代謝等方面證實(shí)了骨骼肌微損傷的存在，并認(rèn)識(shí)到這種的骨骼肌微損傷是一類經(jīng)常在肌肉組織中存在的現(xiàn)象：若骨骼肌細(xì)胞和組織遭受不能耐受的有害因子刺激后，就會(huì)引起細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生物質(zhì)代謝、組織化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)乃至光鏡和肉眼可見(jiàn)的異常變化。引起損傷的原因有：缺氧、化學(xué)物質(zhì)和藥物、物理因素、生物因素、免疫反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、內(nèi)分泌因素、遺傳因素、衰老、社會(huì)-心理-精神及醫(yī)源性因素。這些誘因通過(guò)損傷細(xì)胞膜、生成活性氧類物質(zhì)、破壞細(xì)胞漿內(nèi)游離鈣的平衡、引起缺氧及化學(xué)性細(xì)胞損傷、遺傳物質(zhì)變異等機(jī)制造成組織、細(xì)胞的損傷。各種誘因起初造成的損傷各不相同，但隨著進(jìn)程的發(fā)展，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境各種因素的相互影響，所以形成的損傷有著“殊途同歸”的特征：細(xì)胞骨架損傷、細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞器損傷以及鈣平衡的能力弱化等等；這種骨骼肌細(xì)胞及組織的綜合性損害，就是骨骼肌微損傷。
運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)的骨骼肌微損傷幾乎是比比皆是，在力竭運(yùn)動(dòng)、離心運(yùn)動(dòng)、大力量運(yùn)動(dòng)中易出現(xiàn)的骨骼肌微損傷的明顯癥狀，即使是一般的小力量運(yùn)動(dòng)（如走路）也會(huì)因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)造成骨骼肌細(xì)胞中胞液中的Ca2+濃度顯著上升而出現(xiàn)骨骼肌的微損傷。近幾十年來(lái)，與職業(yè)有關(guān)的慢性肌肉損傷問(wèn)題也日趨突出：?jiǎn)我恍缘墓潭ㄗ藙?shì)會(huì)出現(xiàn)骨骼肌微損傷，長(zhǎng)時(shí)間的重復(fù)性勞動(dòng)也會(huì)出現(xiàn)骨骼肌微損傷。而反復(fù)地?fù)p傷誘導(dǎo)了慢性炎癥的發(fā)生，它會(huì)給人們?nèi)粘Ｉ睢⒐ぷ骱瓦\(yùn)動(dòng)帶來(lái)很大不便，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、學(xué)習(xí)和工作的效率以及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的正常進(jìn)行，逐漸成為個(gè)人和社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)性問(wèn)題。
Armstrong發(fā)現(xiàn)下坡跑運(yùn)動(dòng)后大鼠骨骼肌纖維的正常結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在縱切面上可見(jiàn)肌原纖維間連續(xù)性破壞，I帶變寬，相鄰肌纖維間結(jié)構(gòu)模糊，這是明顯的骨骼肌微損傷特征。上述異常變化的肌纖維僅占全部肌纖維的5％，而且往往發(fā)生在深層的肌肉組織中，表明在骨骼肌組織中出現(xiàn)的骨骼肌微損傷具有不均一性或不均勻性的特征。骨骼肌微損傷的程度、出現(xiàn)的部位都與后續(xù)的炎癥的發(fā)生、發(fā)展?fàn)顩r密切相關(guān)。
有一種可能的誤解需要澄清：骨骼肌微損傷是指骨骼肌的“細(xì)微”損傷，而不是指“輕微”損傷，雖然“細(xì)微”損傷可以包含“輕微”損傷的類型，但是“嚴(yán)重”的損傷依然屬于“細(xì)微”損傷的范圍，如骨骼肌溶解征、筋膜間室綜合征等等。在嚴(yán)重的“筋膜間室綜合征”中，骨骼肌微損傷的癥狀異常顯著：肌細(xì)胞膜嚴(yán)重?fù)p傷，細(xì)胞內(nèi)胞漿的離子濃度急劇上升，細(xì)胞腫脹十分嚴(yán)重，完全擠占了骨骼肌筋膜內(nèi)的空間，嚴(yán)重?cái)D壓毛細(xì)血管，造成微循環(huán)障礙。
骨骼肌微損傷的炎癥反應(yīng)
在骨骼肌微損傷的初始階段出現(xiàn)的一個(gè)重要特征就是鈣平衡的喪失。Ca2+在細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用，Ca2+濃度上升使得正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生紊亂。骨骼肌細(xì)胞中胞液Ca2+濃度升高后，異常數(shù)量的Ca2+堆積在線粒體，抑制細(xì)胞的呼吸，使得線粒體呼吸功能下降，電子漏的自由基比率上升；Ca2+濃度升高后還可激活一系列的蛋白酶，如磷脂酶、鈣激活中性蛋白酶Calpain、溶酶體酶等，對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生破壞作用。
不同誘因造成的骨骼肌微損傷可以通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活免疫系統(tǒng)，如：骨骼肌的缺血缺氧-再灌注損傷可以通過(guò)核因子NF-κB啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，可效率高的誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子(如：TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)和黏附分子(如ICAM-1、ECAM-1、VCAM-1)及趨化因子(C3、COX-2、PLA2等)的基因表達(dá)，其與骨骼肌組織及血液中的氧自由基、CD11b/CD18及P-選擇素表達(dá)呈正相關(guān)；離心運(yùn)動(dòng)后骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的Calpain總活性升高，激活的Calpain開始選擇性降解底物蛋白，Calpain自溶降解生成的多肽片斷可能成為化學(xué)趨化劑，與中性粒細(xì)胞對(duì)損傷的早期應(yīng)答有關(guān)；骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的損傷通過(guò)激活成纖維細(xì)胞引起細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解的機(jī)制，成纖維細(xì)胞作為炎性細(xì)胞對(duì)損傷肌肉的化學(xué)趨向性的介導(dǎo)，還可以在損傷位點(diǎn)降解細(xì)胞外基質(zhì)分子，并由此提供蛋白質(zhì)趨化因子作用于成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞，且能刺激炎性細(xì)胞的吞噬活動(dòng)。而不同誘因造成的骨骼肌微損傷所誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)也可以用共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如：胞漿Ca2+濃度持續(xù)升高，一旦超過(guò)某一臨界值并且能夠維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，即可激活磷脂酶A2(PLA2)，PLA2是一類具有廣泛生理、病理效應(yīng)的生物酶。它們能通過(guò)分解生物膜磷脂，不僅損傷細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜，而且還產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信使分子、炎癥介質(zhì)的前體，并參與炎癥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化；駐留在健康肌肉組織中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞也是肌肉損傷和炎性作用的潛在調(diào)節(jié)者，激活后，可以釋放各種促炎性介質(zhì)，如組胺、腫瘤壞死因子和蛋白酶，推動(dòng)肌肉炎性作用進(jìn)程。骨骼肌微損傷之后的各種炎癥信號(hào)并不是獨(dú)立地發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，而是形成網(wǎng)絡(luò)化的體系相互影響，快速放大炎癥信號(hào)。
免疫系統(tǒng)激活后，骨骼肌微損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)基本是相同的步驟。白細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞)在肌肉損傷的炎癥反應(yīng)中起著廣泛的作用。它們?cè)诩∪鈸p傷和修復(fù)過(guò)程中主要有三種功能：
(1)攻擊和分解碎片(中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)。
(2)清除細(xì)胞碎片(巨噬細(xì)胞)。
(3)細(xì)胞再生(巨噬細(xì)胞)。
這些細(xì)胞從血管進(jìn)入肌肉組織中是由特定的細(xì)胞因子來(lái)控制。中性粒細(xì)胞是比較早到達(dá)受傷和感染處的分子，然后釋放化學(xué)吸引劑來(lái)吸引更多的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，從而使炎癥反應(yīng)放大。中性粒細(xì)胞通過(guò)煙酰胺二磷酸苷(NADPH)氧化酶催化的突發(fā)性呼吸產(chǎn)生過(guò)氧化物，中性粒細(xì)胞有過(guò)度殺傷的功能，辨別體內(nèi)或體外抗原的能力很差，所以在摧毀碎片的同時(shí)也損傷細(xì)胞和損害機(jī)體健康。巨噬細(xì)胞同中性粒細(xì)胞一樣，也可以產(chǎn)生氧自由基，而且還可以使細(xì)胞因子(白介素-1、白介素-6與腫瘤壞死因子)增多，從而加重其他炎癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性所造成的損害。這些對(duì)細(xì)胞的毒性都可以進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。
骨骼肌微損傷的炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的微循環(huán)不良
骨骼肌微損傷對(duì)免疫系統(tǒng)激活的強(qiáng)度與骨骼肌組織的拉傷、撕裂傷和創(chuàng)傷等出血性損傷所激活的強(qiáng)度相比要微弱許多，因而在炎癥癥狀的表現(xiàn)上也有很大的差別，一般不會(huì)表現(xiàn)出血性損傷誘發(fā)的紅、熱等明顯性病理現(xiàn)象，但是卻往往表現(xiàn)出水腫和微循環(huán)不良的癥狀。
（1）毛細(xì)血管、細(xì)靜脈前段通透性升高與組織水腫
骨骼肌微損傷出現(xiàn)后，肥大細(xì)胞等在刺激下釋放出組胺、血小板激活因子（PAF）等因子對(duì)微血管產(chǎn)生影響。一方面舒張血管，使血管略微擴(kuò)張，物質(zhì)交換面積也增加，同時(shí)血流加快，血流量增加，致使毛細(xì)血管平均血壓上升，促進(jìn)血漿向組織間隙滲出增加形成組織液；另一方面，組胺(histamine)、緩激肽(bradykinin)、白細(xì)胞三烯(leukotriene LT)、P物質(zhì)等化學(xué)介質(zhì)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)受體，使內(nèi)皮細(xì)胞立即收縮，細(xì)胞間連接分離，可以形成0．5～1．0μm細(xì)胞間隙。此反應(yīng)為可逆性過(guò)程，持續(xù)時(shí)間短(僅15～30min)，故稱為速發(fā)型短暫反應(yīng)(immediate transient response)。此種反應(yīng)僅發(fā)生于直徑20～60μm的細(xì)靜脈，不累及毛細(xì)血管和動(dòng)脈。其原因可能與細(xì)靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞具有較多上述介質(zhì)的受體有關(guān)。二者的結(jié)合使內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)部，特別是近細(xì)胞間連接處的收縮蛋白發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞收縮。血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮造成細(xì)靜脈的內(nèi)皮間隙增大，是血管壁通透性升高重要的發(fā)生機(jī)制。
血管壁通透性升高使血漿的蛋白成分從血管內(nèi)進(jìn)入血管外組織間，必然造成血管內(nèi)膠體滲透壓降低，同時(shí)使血管外組織間膠體滲透壓升高，進(jìn)一步促進(jìn)液體成分外出，造成組織液增多。若組織液的生成增多超過(guò)淋巴回流的代償能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生水腫。由于骨骼肌纖維細(xì)胞束外層包裹有擴(kuò)張性很弱的肌筋膜，限制了組織液膨脹的空間，組織液增多引起的水腫很快將對(duì)微循環(huán)產(chǎn)生重大影響。
激活后的肥大細(xì)胞等不僅通過(guò)速發(fā)通路產(chǎn)生作用，還可以通過(guò)遲發(fā)通路分泌多種因子，誘導(dǎo)炎癥的進(jìn)行及水腫現(xiàn)象的持續(xù)進(jìn)展。當(dāng)細(xì)胞因子類化學(xué)介質(zhì)(如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、γ-干擾素)以及缺氧等因素作用于內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的骨架蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞回縮，內(nèi)皮細(xì)胞之間的距離增大，形成間隙。該反應(yīng)與速發(fā)型短暫反應(yīng)機(jī)制不同，在損傷后4～6h發(fā)生，而且持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)(24h以上)，故稱為遲發(fā)型持續(xù)反應(yīng)(delayed prolonged response)。此反應(yīng)可以同時(shí)累及毛細(xì)血管和細(xì)靜脈。這也是一種可逆性內(nèi)皮間隙形成的機(jī)制。
另外，正常內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)存在一些囊泡性細(xì)胞器，即散在或成簇的不連接的小囊或小泡，并多位于近細(xì)胞間連接處。囊泡性細(xì)胞器可以相互連接形成的穿胞通道(transtocytoplasmic channel)。富含蛋白成分的液體通過(guò)穿胞通道穿越內(nèi)皮細(xì)胞的現(xiàn)象，稱為穿胞作用(transcytosis)。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞接受刺激后，在諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、組胺、緩激肽、白細(xì)胞三烯、P物質(zhì)等的誘導(dǎo)下，這些小囊泡連接成貫穿胞漿的通道，且數(shù)量顯著增多，管徑增大，導(dǎo)致血管壁通透性升高，使富含蛋白質(zhì)的液體滲出，增加了血管通透性。
當(dāng)血液中的白細(xì)胞在毛細(xì)血管、細(xì)靜脈前段與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生穩(wěn)定粘附后，白細(xì)胞伸出偽足(pseudopod)插入內(nèi)皮細(xì)胞間隙，以阿米巴樣運(yùn)動(dòng)方式穿過(guò)內(nèi)膜；經(jīng)短暫停留后，白細(xì)胞分泌膠原酶降解基底膜，游出血管進(jìn)入周圍組織。白細(xì)胞的這種游出方式對(duì)血管壁的完整性造成傷害，增加了血管壁的通透性，促進(jìn)了水腫的進(jìn)一步發(fā)展。
隨著白細(xì)胞游出血管壁并趨化到損傷組織中時(shí)，白細(xì)胞分泌的多種因子將進(jìn)一步強(qiáng)化肥大細(xì)胞的激活狀態(tài)，促進(jìn)更多的細(xì)胞因子分泌，致使血管的通透性加劇，加重了水腫的程度。
在炎癥局部聚集的白細(xì)胞釋放蛋白水解酶、化學(xué)介質(zhì)和毒性氧自由基，進(jìn)一步造成組織損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的持續(xù)和加重，還可以造成白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷(leukocyte-depedent endothelial injury)，嚴(yán)重時(shí)可致血管內(nèi)皮細(xì)胞的變性、壞死、脫落，使血管壁通透性增加。
需要強(qiáng)調(diào)，白細(xì)胞在激活、趨化和吞噬過(guò)程中，其產(chǎn)物不僅可由溶酶體向外釋放，同時(shí)也可以向細(xì)胞外基質(zhì)釋放。這些產(chǎn)物包括溶酶體酶、活性的氧自由基、前列腺素和白細(xì)胞三烯等，均具有強(qiáng)烈的介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷的作用。此外，壞死崩解的白細(xì)胞也能釋放大量損傷性物質(zhì)。白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷在許多人類疾病中都能見(jiàn)到，如急性炎癥中的腎小球腎炎、缺血-再灌注損傷、急性移植排斥反應(yīng)等，還有慢性炎癥中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及動(dòng)脈粥樣硬化等。
盡管上述血管壁通透性升高機(jī)制不同，但可以協(xié)同參與同一炎癥反應(yīng)過(guò)程。炎癥區(qū)域的局部水腫有一個(gè)逐步發(fā)展的過(guò)程，是多種因素相互促進(jìn)的結(jié)果。在一般的炎癥過(guò)程中，隨著細(xì)胞、組織中的損傷成分逐步減少，激活肥大細(xì)胞、白細(xì)胞的因子減少，趨化白細(xì)胞的因子也減少，水腫現(xiàn)象逐漸消退，微循環(huán)漸漸恢復(fù)正常，可以提供足量的氧氣和各種養(yǎng)料保證細(xì)胞和組織修復(fù)時(shí)的供應(yīng)；若水腫現(xiàn)象一直存在，會(huì)造成微循環(huán)的淤滯，將嚴(yán)重影響組織的修復(fù)進(jìn)程。
（2）骨骼肌炎癥灶血液流變的變化及低剪切力環(huán)境的形成
在炎癥灶各種白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間存在著非常復(fù)雜的相互作用，并且與其在血液流動(dòng)中的流變行為有密切關(guān)系：即這種相互作用不僅受到血液流變的影響，還對(duì)血液流變產(chǎn)生影響，并通過(guò)內(nèi)部的分子機(jī)制促成炎癥灶血液流變的變化及低剪切力環(huán)境的形成。
正常情況下，白細(xì)胞由于有細(xì)胞核，硬度和胞漿黏度均比紅細(xì)胞高數(shù)百倍以上，不能像紅細(xì)胞那樣折疊彎曲地隨意變形。當(dāng)在毛細(xì)血管中單個(gè)通過(guò)時(shí)，白細(xì)胞不能及時(shí)變形，血流可有短暫的停頓，是引起毛細(xì)血管間歇流的主要原因之一，且與血管內(nèi)皮十分靠近，甚至發(fā)生接觸。當(dāng)白細(xì)胞流經(jīng)炎癥灶的微血管時(shí)，可以感受到多種炎性因子的刺激而進(jìn)入激活狀態(tài)，激活程度與炎癥灶炎性因子的強(qiáng)度密切相關(guān)；激活的白細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)多樣化，細(xì)胞硬度增加，變大變圓、細(xì)胞膜的表面積相對(duì)減少，因此變形能力降低，此時(shí)如有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹、微血管痙攣等附加因素，則白細(xì)胞易在毛細(xì)血管中發(fā)生阻塞，影響相應(yīng)區(qū)域微循環(huán)的灌流，造成細(xì)胞的氧供不足，一旦持續(xù)時(shí)間略長(zhǎng)就會(huì)出現(xiàn)缺氧性損傷。
當(dāng)白細(xì)胞流出狹窄的毛細(xì)血管進(jìn)入到臨近毛細(xì)血管的細(xì)靜脈中，或由直捷通路進(jìn)入到細(xì)靜脈時(shí)，管徑突然變得寬闊，流速也變緩慢，白細(xì)胞出現(xiàn)了趨邊現(xiàn)象。當(dāng)白細(xì)胞趨邊時(shí)，一方面由于可溶性炎癥因子濃度的升高而對(duì)白細(xì)胞產(chǎn)生刺激，另一方面白細(xì)胞可以直接與激活的內(nèi)皮細(xì)胞的表面上的炎癥因子發(fā)生接觸而感受更強(qiáng)烈的刺激。激活后的白細(xì)胞還可以通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的接觸而發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，強(qiáng)化內(nèi)皮細(xì)胞的激活。初步激活的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入到初始黏附的進(jìn)程。
通過(guò)L-、E-和P-選擇素的協(xié)同作用，白細(xì)胞才能與內(nèi)皮細(xì)胞有更多的接觸并產(chǎn)生比較好的、穩(wěn)定的白細(xì)胞滾動(dòng)，滾動(dòng)的白細(xì)胞流經(jīng)炎癥部位細(xì)靜脈的速度較正常流動(dòng)的白細(xì)胞慢得多，因此有更多的機(jī)會(huì)與微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞緊密接觸，這種滾動(dòng)對(duì)白細(xì)胞進(jìn)一步的活化是必要的，使白細(xì)胞獲得內(nèi)皮細(xì)胞分泌的趨化信號(hào)的充分刺激。白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的初始黏附還引起了血液黏度的上升與流速的降低，造成在本段血管的血壓降的增高及細(xì)動(dòng)脈到本段的血壓降的減低，致使流入本段血管的血液量減少，進(jìn)一步促進(jìn)了本段血管中血液流速的降低和黏度的上升。血液黏度的上升與流速的降低的幅度和速度主要與白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的激活程度及選擇素的作用強(qiáng)度密切相關(guān)。
血液流速降低后，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的趨化因子數(shù)量可以成倍增加，使白細(xì)胞獲得充分的激活。如中性粒細(xì)胞在選擇素介導(dǎo)下放慢滾動(dòng)速度時(shí)，它會(huì)更有效地與內(nèi)皮細(xì)胞上的趨化物質(zhì)IL-8、PAF等結(jié)合，使β2-整合素發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)而激活。研究證明剪切力誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞IL-8 mRNA表達(dá)是時(shí)間和剪切力大小依賴性的，高剪切力可抑制IL-8 mRNA表達(dá)。IL-8蛋白質(zhì)的分泌量與剪切力強(qiáng)度呈反變關(guān)系，低剪切力(2．09dyne/cm2)時(shí)，IL-8蛋白質(zhì)的表達(dá)量明顯增加，為高剪切力(18．32dyne/cm2)時(shí)IL-8蛋白質(zhì)的表達(dá)量的約6～7倍。IL-8是迄今為止發(fā)現(xiàn)的趨化細(xì)胞因子中對(duì)中性粒細(xì)胞作用特異性比較強(qiáng)的一種，也是中性粒細(xì)胞強(qiáng)的刺激劑之一。血流緩慢形成的低剪切力環(huán)境有利于增加中性粒細(xì)胞的激活程度和黏附數(shù)量。如增強(qiáng)中性粒細(xì)胞表面LFA-1、Mac-1的表達(dá)，進(jìn)而加強(qiáng)中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附。血管壁上的內(nèi)皮細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白質(zhì)(MCP-1)的分泌也有類似的特征。
白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)的速度減緩，選擇素接觸的機(jī)會(huì)增多，使白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞充分激活。L-選擇素作為信號(hào)受體還可向白細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，參與白細(xì)胞的活化。觸發(fā)是白細(xì)胞整合蛋白的激活，只有活化的整合蛋白才能促進(jìn)強(qiáng)烈的粘附，從而使?jié)L動(dòng)的白細(xì)胞停止下來(lái)，使一過(guò)性的滾動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榫o密黏附，發(fā)展到牢固黏附。白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞固定黏著后，觸發(fā)了一系列信號(hào)事件。活化的白細(xì)胞在內(nèi)皮表面變得扁平，微管重新組裝，在偽足部充填了肌動(dòng)蛋白，用微吸管技術(shù)證明偽足比細(xì)胞體有更高的硬度。而且白細(xì)胞變得扁平，增加整合蛋白介導(dǎo)的連接的接觸面積，降低血流的牽引力。黏附以后也激發(fā)了血管內(nèi)皮細(xì)胞之間信號(hào)傳遞，增加了內(nèi)皮細(xì)胞的黏度。
當(dāng)牢固黏附出現(xiàn)后，這種粘附力可達(dá)0．04N/cm2(400dyn/cm2)，在低血流狀態(tài)時(shí)，不可能有足夠大的剪切力驅(qū)開牢固粘附的白細(xì)胞。白細(xì)胞粘附到血管的管壁上，猶如河床底部鋪上了許多石頭塊一樣，嚴(yán)重時(shí)貼壁粘附的白細(xì)胞沿微血管壁“成隊(duì)排列”，而且已黏附于內(nèi)皮細(xì)胞的白細(xì)胞可以像活化的內(nèi)皮細(xì)胞一樣支持白細(xì)胞的滾動(dòng)。由于白細(xì)胞粘附于管壁，使得該處的有效管腔明顯減小，表現(xiàn)出較高的阻力。毛細(xì)血管后的細(xì)靜脈的血流阻力將顯著增加，據(jù)Eriksson計(jì)算可增高200多倍。毛細(xì)血管前與后阻力比值的偏移可引起毛細(xì)血管內(nèi)壓力的自動(dòng)升高，隨后又造成滲濾的增加。這些情況也可導(dǎo)致前已述及的局部血液濃縮現(xiàn)象，是促成毛細(xì)血管淤血的原因之一。當(dāng)末梢微循環(huán)血流嚴(yán)重阻礙時(shí)，白細(xì)胞的病理生理意義就更為突出了：不僅僅是使細(xì)胞變形的剪切力不足以強(qiáng)迫白細(xì)胞快速地流過(guò)毛細(xì)血管，更糟的是此時(shí)的白細(xì)胞很容易造成毛細(xì)血管的完全阻塞，從而促進(jìn)微循環(huán)血流淤滯的發(fā)生，造成細(xì)胞和組織的缺氧性損傷。
從白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程來(lái)看，低剪切力環(huán)境的形成有著至關(guān)重要的意義。一方面，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部的分子機(jī)制具備了促成低剪切力環(huán)境的形成的能力；另一方面，低剪切力環(huán)境的形成促進(jìn)了白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程。這個(gè)促進(jìn)表現(xiàn)在以下方面：
（1）在白細(xì)胞的起始黏附進(jìn)程中，低剪切力環(huán)境使白細(xì)胞趨邊并與內(nèi)皮細(xì)胞靠近的幾率大大增加，促進(jìn)了白細(xì)胞的初步激活，提高了白細(xì)胞黏附的數(shù)量；低剪切力環(huán)境使白細(xì)胞滾動(dòng)緩慢，可與內(nèi)皮細(xì)胞充分接觸以加強(qiáng)激活程度，加快了白細(xì)胞黏附的進(jìn)程；低剪切力環(huán)境減少了在起始黏附進(jìn)程中的白細(xì)胞被沖走的比率，促成了更多的白細(xì)胞進(jìn)入到牢固黏附的步驟中。
（2）內(nèi)皮細(xì)胞在低剪切力環(huán)境可以成倍地增加IL-8、MCP-1等炎性因子的分泌總量，促進(jìn)了白細(xì)胞的激活，促使白細(xì)胞盡快地進(jìn)展到牢固黏附中。
通過(guò)上述分析，我們可以知道：在一般的低強(qiáng)度炎癥中，低剪切力環(huán)境的形成是大量白細(xì)胞黏附和游出的前提條件，是炎癥得以發(fā)展和持續(xù)的關(guān)鍵因素。單個(gè)的白細(xì)胞要經(jīng)歷初始黏附到牢固黏附并之后游出血管，而隨著炎癥的進(jìn)展，初始黏附和牢固黏附表現(xiàn)為并發(fā)的事件，共同促進(jìn)低剪切力環(huán)境的形成和維持。當(dāng)血液流速下降、剪切力降低時(shí)，初始黏附發(fā)生的幾率更高、進(jìn)程加快，牢固黏附的進(jìn)程也加速，因此，炎癥灶血液流變的變化和低剪切力環(huán)境的形成無(wú)疑是促進(jìn)炎癥發(fā)展和持續(xù)的重要因素。尤其是對(duì)于骨骼肌微損傷、骨骼肌勞損等輕微損傷誘因引起的輕微炎性反應(yīng)，低剪切力環(huán)境是控制炎癥強(qiáng)度的杠桿性要素。這種指導(dǎo)性認(rèn)識(shí)的突破是調(diào)控炎癥研究上一個(gè)飛躍，從而可以將生物力學(xué)因素作為調(diào)節(jié)炎癥的一種手段來(lái)發(fā)揮抗炎作用，并將在未來(lái)獲得更加廣泛和更加深入的應(yīng)用。
（3）炎癥灶的血液淤滯與微循環(huán)不良
隨著炎癥的形成，炎癥灶的細(xì)靜脈、毛細(xì)血管、細(xì)動(dòng)脈的血液流動(dòng)速度逐漸減緩，以至于出現(xiàn)淤滯。這主要是由于白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)靜脈的黏附，造成流動(dòng)阻力增大，使得毛細(xì)血管兩端的驅(qū)動(dòng)壓降減小，這是促使紅細(xì)胞變形的血漿剪切力下降的直觀表現(xiàn)。促使紅細(xì)胞變形的血漿剪切力是與血漿與紅細(xì)胞的速度差呈正相關(guān)的，高速流動(dòng)的血漿可以保證紅細(xì)胞在毛細(xì)血管中受到足夠的剪切力而產(chǎn)生良好的變形，快速釋放氧分子，并迅速通過(guò)毛細(xì)血管，從而保證效率高的氧氣供應(yīng)，而血液的淤滯則是強(qiáng)烈的負(fù)面影響，易造成氧供不足及缺氧損傷。
白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附促成了白細(xì)胞游出血管并發(fā)揮呼吸爆發(fā)等免疫效應(yīng)，這就大大加重了血管壁的通透性并促進(jìn)了組織水腫的進(jìn)一步發(fā)展。而組織水腫可以造成毛細(xì)血管壁內(nèi)-外壓差的降低而使毛細(xì)血管塌縮，造成有效管徑的減小，從而加重紅細(xì)胞淤塞于毛細(xì)血管的危機(jī)。
當(dāng)骨骼肌細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，引起骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度下降和ADP濃度上升、Ca2+濃度升高，導(dǎo)致骨骼肌的肌絲解離困難等不正常收縮，這也是壓迫微血管造成管徑縮小并影響微循環(huán)的重要因素。
多種因素的共同作用、相互促進(jìn)，引起了炎癥灶的血液淤滯，并誘發(fā)微循環(huán)不良：大量的紅細(xì)胞淤塞于毛細(xì)血管中，完全關(guān)閉的毛細(xì)血管的數(shù)量隨著時(shí)間的延續(xù)越來(lái)越多，組織中的功能性細(xì)胞獲得的氧氣供應(yīng)則逐漸減少，加上白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)需要消耗大量的氧氣，因而細(xì)胞的缺氧損傷愈發(fā)嚴(yán)重。
即使是在輕微的骨骼肌微損傷的病理中，也可能存在著不同的微循環(huán)狀態(tài)：微循環(huán)良好、微循環(huán)不良、微循環(huán)障礙等等。這是由于損傷的嚴(yán)重程度不同、距離損傷部位的距離不同而造成的。如在情況嚴(yán)重的損傷，細(xì)胞可能壞死、凋亡；距離略微遠(yuǎn)一些，細(xì)胞存在著轉(zhuǎn)歸的可能（類似于腦缺血中的“半暗帶”現(xiàn)象）；距離再遠(yuǎn)一些，細(xì)胞可能存在一定程度的輕微炎癥反應(yīng)，但基本不會(huì)死亡。
骨骼肌微損傷的炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的微循環(huán)不良誘發(fā)缺氧損傷
在損傷造成的炎癥中，大量白細(xì)胞趨化到組織間隙造成的細(xì)胞損傷加重了細(xì)胞的損傷程度，而細(xì)胞是一個(gè)完整的系統(tǒng)，這種損傷往往表現(xiàn)為“細(xì)胞骨架-細(xì)胞膜-細(xì)胞器”聯(lián)合損傷。損傷誘發(fā)了細(xì)胞的應(yīng)激狀態(tài)，尤其是對(duì)細(xì)胞膜的損傷加重了細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝危機(jī)：細(xì)胞膜損傷后離子通透性增大，細(xì)胞生存所依賴的細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的離子平衡失衡，對(duì)細(xì)胞的基本功能產(chǎn)生重大的影響，細(xì)胞膜上的ATP離子酶努力恢復(fù)平衡而消耗大量的ATP，同樣的能量需求也表現(xiàn)在細(xì)胞器的生物膜的損傷方面；損傷的細(xì)胞膜的修補(bǔ)和更新需要能量，損傷的細(xì)胞膜上的酶的更新需要能量，損傷的細(xì)胞器的更新需要能量，細(xì)胞骨架的更新也需要能量……這些能量的供應(yīng)狀況關(guān)系到細(xì)胞的基本生存條件，總量大大高于正常細(xì)胞的基礎(chǔ)新陳代謝，導(dǎo)致能量供需不平衡加劇，促使線粒體增加產(chǎn)量，而此刻處于炎癥期間的線粒體因?yàn)镃a2+蓄積、自由基等損傷而導(dǎo)致產(chǎn)能下降及電子漏的自由基產(chǎn)量比率上升，而通過(guò)電子漏產(chǎn)生大量的自由基又加重了細(xì)胞內(nèi)的各種損傷。當(dāng)細(xì)胞獲得的氧氣供應(yīng)不足時(shí)，線粒體難以產(chǎn)生足夠的ATP滿足細(xì)胞的需求，導(dǎo)致無(wú)氧呼吸旺盛而加重了細(xì)胞內(nèi)的不平衡狀況，進(jìn)而加劇了細(xì)胞的能量危機(jī)。此刻，由于白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)也需要大量的氧氣供應(yīng)，也是引起細(xì)胞氧氣供應(yīng)嚴(yán)重不足的重要原因。因此，骨骼肌微損傷的炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的微循環(huán)不良所誘發(fā)的缺氧損傷后果很嚴(yán)重。
而當(dāng)組織處于慢性炎癥時(shí)，白細(xì)胞在后微靜脈的黏附造成的微循環(huán)淤滯所誘發(fā)的缺氧損傷一方面降低了細(xì)胞新陳代謝的能力，另一方面這些缺氧損傷又持續(xù)地激活免疫系統(tǒng)維持炎癥的癥狀使微循環(huán)淤滯的狀態(tài)難以改善，使得細(xì)胞和組織的轉(zhuǎn)歸康復(fù)變得十分困難。
減緩炎癥反應(yīng)強(qiáng)度與促進(jìn)盡快康復(fù)
若沒(méi)有其它誘因施加到炎癥區(qū)域產(chǎn)生新?lián)p傷，在白細(xì)胞清除組織碎片的進(jìn)程中，骨骼肌組織逐步啟動(dòng)修復(fù)程序。隨著組織碎片逐漸減少，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子含量降低，白細(xì)胞黏附和趨化的數(shù)量下降，組織水腫慢慢消退，微循環(huán)不良獲得改善并向細(xì)胞增加氧供，細(xì)胞可以通過(guò)線粒體生產(chǎn)足量的ATP滿足細(xì)胞的新陳代謝：修復(fù)細(xì)胞骨架、整補(bǔ)細(xì)胞膜、更新?lián)p傷的細(xì)胞器等等，這是一個(gè)沒(méi)有受到干擾的、完整的炎癥過(guò)程。
機(jī)體的的免疫能力是在長(zhǎng)期的自然進(jìn)化-淘汰過(guò)程中發(fā)展和積累而獲得的，為針對(duì)強(qiáng)烈毒性的病菌和病毒的感染，免疫系統(tǒng)變得敏感而強(qiáng)壯有力。但在骨骼肌微損傷時(shí)，過(guò)度反應(yīng)的免疫能力卻可能加大對(duì)組織的損傷和延緩組織、細(xì)胞的康復(fù)；若能采取一定的調(diào)控手段來(lái)適當(dāng)?shù)亟档兔庖叻磻?yīng)的強(qiáng)度，則可以減小細(xì)胞和組織的損傷，加快康復(fù)進(jìn)程。尤其是白細(xì)胞不僅造成微循環(huán)不良而誘發(fā)缺氧損傷，而且趨化到組織間隙后又會(huì)進(jìn)一步加重組織損傷。如果能在白細(xì)胞激活、黏附、趨化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中施加一定的影響，降低白細(xì)胞黏附在血管壁上的數(shù)量，一方面可以降低微循環(huán)的淤滯、增加氧氣供應(yīng)使細(xì)胞新陳代謝趨于正常，另一方面則減少了趨化到組織間隙的白細(xì)胞的數(shù)量而減輕了對(duì)組織細(xì)胞的損傷，而在組織修復(fù)期間只需要少量的巨噬細(xì)胞即可完成修復(fù)工作的調(diào)控，降低白細(xì)胞黏附在血管壁上的數(shù)量對(duì)此并無(wú)明顯影響?！@就是血液分子流變學(xué)中比較前沿的課題之一：提升血液在后微靜脈的剪切力來(lái)降低內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8、MCP-1等激活白細(xì)胞完成黏附進(jìn)程的細(xì)胞因子的產(chǎn)量，從而減少白細(xì)胞黏附數(shù)量，降低了游出數(shù)量，使免疫反應(yīng)的強(qiáng)度減弱而獲得調(diào)控，為機(jī)體的健康更好地服務(wù)，特別是在對(duì)肌肉勞損及其它慢性炎癥的預(yù)防和治療中有“四兩撥千斤”的作用。
應(yīng)用分子生物學(xué)理論和技術(shù)，研究和掌握炎癥過(guò)程的分子機(jī)制有助于準(zhǔn)確地引導(dǎo)或控制炎癥過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要的理論基礎(chǔ)。恒怡運(yùn)動(dòng)團(tuán)隊(duì)根據(jù)新的成果，為預(yù)防和消除肩、頸部的肌肉勞損而開發(fā)出嶄新的恒怡運(yùn)動(dòng)：采用特定的運(yùn)動(dòng)模式在肩、頸的肌肉組織內(nèi)的微血管中產(chǎn)生高剪切力的血流，消除白細(xì)胞的淤阻和紅細(xì)胞的淤塞，減小炎癥損傷，保障細(xì)胞的氧氣供應(yīng)，為恢復(fù)細(xì)胞、組織、器官的功能找到了一條“四兩撥千斤”的捷徑。