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鄭筱祥楊怡
浙江大學(xué)
摘錄自《自噬——生物學(xué)與疾病》秦正紅、樂(lè)衛(wèi)東主編
衰老(aging)又稱老化，通常指生物發(fā)育成熟后，在正常情況下隨著年齡的增加，機(jī)能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降，結(jié)構(gòu)組分退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過(guò)程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。生命要不斷地更新，種族要不斷地繁衍，這種過(guò)程就是在生與死的矛盾中進(jìn)行的。人類從公元3500年前就開(kāi)始尋找長(zhǎng)生不老藥，然而，至少?gòu)募?xì)胞水平來(lái)看，死亡是不可避免的，至今我們對(duì)于生物體衰老的原因和確切機(jī)制卻知之甚少。隨著生物技術(shù)、分子生物學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，揭示衰老機(jī)制，探索出效率高、安穩(wěn)、可靠的抗衰老方法，是生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，隨著各邊緣學(xué)科的飛速發(fā)展，人類對(duì)于衰老的認(rèn)識(shí)也從整體動(dòng)物水平推進(jìn)到了細(xì)胞、分子水平，在大量實(shí)驗(yàn)依據(jù)的基礎(chǔ)上提出了各種學(xué)說(shuō)。
一、衰老的本質(zhì)特征及其表現(xiàn)
衰老是指成年生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能隨著時(shí)間的推移而漸趨弱化，通常表現(xiàn)為成熟個(gè)體死亡率的增加、組織生化成分的變化、機(jī)體生理功能的進(jìn)行性降低、機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境恒定和對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力下降以及對(duì)疾病抵抗能力的衰敗等。
在眾多衰老的表現(xiàn)形式中，生殖成熟后個(gè)體死亡率的增加幾乎在所有物種中均會(huì)發(fā)生。而對(duì)于機(jī)體組織生化成分的改變，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了許多指示衰老的生化指標(biāo)，脂褐素就是其中之一。脂褐素，又稱老年素，沉積于神經(jīng)、心肌、肝臟等組織衰老細(xì)胞中的黃褐色不規(guī)則小體，內(nèi)容物為電子密度不等的物質(zhì)、脂滴、小泡等，是溶酶體作用后剩下不再能被消化的物質(zhì)而形成的殘余體。其積累隨年齡增長(zhǎng)而增多，是衰老的重要指征之一。此外，過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)大分子交聯(lián)(cross-linking)，也是衰老的一個(gè)重要指標(biāo)，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。其他衰老引發(fā)的改變還有某些基因轉(zhuǎn)錄的速率，蛋白合成和周轉(zhuǎn)代謝的速率，大量翻譯后蛋白的修飾，如非酶糖基化(glycation)和氧化作用(oxidation)等。這些隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生的改變很可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)能力的喪失，引發(fā)個(gè)體對(duì)周圍環(huán)境的適應(yīng)能力的下降，進(jìn)而對(duì)各種疾病的抵抗力下降，死亡率亦不可避免地上升。目前為止，這種衰老引起的高死亡率的致病機(jī)制尚未完全清楚，很可能是機(jī)體內(nèi)某些細(xì)胞發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的損傷，從而導(dǎo)致了組織、器官的功能障礙和綜合性疾病的發(fā)生。
衰老是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果，包括先天的遺傳因素和后天的環(huán)境因素，因而存在著顯著的個(gè)體差異。反映人體實(shí)際衰老程度除了日歷年齡外，還有“生物學(xué)年齡(生理學(xué)年齡)”，人的生物學(xué)年齡可根據(jù)其生理和解剖狀態(tài)進(jìn)行估算，表示其組織結(jié)構(gòu)和生理功能的實(shí)際衰老程度。Mooradian曾把衰老生物學(xué)標(biāo)志概括為主要標(biāo)準(zhǔn)和輔助標(biāo)準(zhǔn)，其中主要標(biāo)準(zhǔn)為：
①該標(biāo)志與年齡有定量關(guān)系，相關(guān)性越強(qiáng)，靈敏度越高；
②該標(biāo)志不因疾病而改變；
③該標(biāo)志不因代謝或營(yíng)養(yǎng)變化而變化；
④能影響衰老進(jìn)程的因素亦能影響該標(biāo)志；
⑤永生化細(xì)胞中不存在該標(biāo)志的變化。
目前，在細(xì)胞和分子水平已發(fā)現(xiàn)了很多衰老的生物學(xué)標(biāo)志，如成纖維細(xì)胞的體外增殖能力、DNA損傷修復(fù)能力、線粒體DNA(mitoehondrialDNA，mtDNA)片段缺失、DNA甲基化水平、端粒的長(zhǎng)度、衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化終產(chǎn)物水平、基因表達(dá)譜等。盡管如此，已知的標(biāo)志尚不能完全滿足所有標(biāo)準(zhǔn)。
二、主要的衰老學(xué)說(shuō)
衰老是天體內(nèi)部環(huán)境各因素間、人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過(guò)程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結(jié)果，衰老原因是多方面的，衰老的機(jī)理也很復(fù)雜?，F(xiàn)階段，主要的衰老學(xué)說(shuō)可以歸為兩大學(xué)派：一為遺傳學(xué)派(genetic theories of aging)，一為老化隨機(jī)學(xué)派(stochastic theories of aging)。遺傳學(xué)派認(rèn)為發(fā)育進(jìn)程有時(shí)間順序性，好似計(jì)算機(jī)程控編碼一樣。連受精卵在母體中分裂、分化、發(fā)育成胎兒都是在程序控制下實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)控制機(jī)制隨著年齡增長(zhǎng)而減弱，終會(huì)導(dǎo)致衰老。老化隨機(jī)學(xué)派的主要觀點(diǎn)為，環(huán)境中隨機(jī)的因素會(huì)在不同程度上對(duì)器官造成累積性的傷害。這些隨機(jī)因素主要包括DNA損傷、DNA修復(fù)障礙、氧自由基對(duì)組織器官的傷害、蛋白交聯(lián)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝失衡等。當(dāng)這些損傷累積到一定程度時(shí)，將造成不可逆轉(zhuǎn)的衰老，甚至死亡(圖1)。因此，對(duì)于神經(jīng)元和心肌細(xì)胞這類壽命長(zhǎng)且不分裂的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，損傷的不斷堆積危害相當(dāng)嚴(yán)重。而對(duì)增殖細(xì)胞而言，細(xì)胞分裂可以有效地去除受損的內(nèi)容物，因而不會(huì)造成長(zhǎng)期積累。下面具體介紹這兩類學(xué)派中比較有代表性的學(xué)說(shuō)。
圖1衰老的成因：若干因素引起物種體內(nèi)損傷的不斷累積，進(jìn)而引發(fā)衰老。
這些誘因包括：DNA損傷或DNA修復(fù)能力下降、活性氧對(duì)組織和細(xì)胞器的損傷、
蛋白交聯(lián)、細(xì)胞代謝功能受損、細(xì)胞清除受損分子和器官能力的下降等
1．遺傳學(xué)派
認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)。
(1)程序性衰老學(xué)說(shuō)：
生物的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老實(shí)際上是某些基因依次開(kāi)啟或關(guān)閉的結(jié)果。例如在小鼠肝中，胚胎早期表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(cytosolic alanine aminotransferase，cAAT)為A型，隨后停止表達(dá)，但是在衰老時(shí)則表達(dá)B型cAAT，以及其他類似的衰老標(biāo)志物(senescence markers)，如肝臟中的衰老標(biāo)志蛋白2(senescence marker protein 2)也是在老年期表達(dá)。此外，程序性學(xué)派還認(rèn)為衰老還與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性病變以及免疫系統(tǒng)的程序性衰老有關(guān)。
(2)突變累積衰老學(xué)說(shuō)：
遺傳理論中較有代表性的是突變累積衰老學(xué)說(shuō)。這一學(xué)說(shuō)初是由Medawar于1952年提出的，他認(rèn)為，衰老并不是自然選擇殺死老年個(gè)體的主動(dòng)過(guò)程，而是自然選擇的副產(chǎn)物。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，衰老并不是對(duì)自然選擇的適應(yīng)，因?yàn)槔淆g個(gè)體對(duì)子代的進(jìn)化已經(jīng)基本上不起作用了，所以老齡個(gè)體應(yīng)該是被自然選擇忽視的部分；該學(xué)說(shuō)對(duì)衰老的這種解釋近似于進(jìn)化論中對(duì)穴居動(dòng)物視力退化甚至失眠的解釋，即如果某些功能對(duì)生殖優(yōu)勢(shì)沒(méi)有什么作用，那么這些功能將不被選擇力所保護(hù)，因而不會(huì)在后代中有所保留。突變累積學(xué)說(shuō)給研究人員提供了不少可驗(yàn)證的非凡預(yù)言。但這一學(xué)說(shuō)畢竟是在深受程序性衰老影響下提出的，本身烙有深深的進(jìn)化論烙印，按照這一學(xué)說(shuō)，可以假設(shè)進(jìn)化過(guò)程中，那些早期對(duì)生殖有利而晚期易突變的基因被遺傳下來(lái)，而且每次都是晚期發(fā)病，這些基因不在自然選擇的范圍內(nèi)，因而不會(huì)被淘汰，那么由于遺傳的累積，導(dǎo)致的結(jié)果就是，物種壽命越來(lái)越短，趨向于繁殖期結(jié)束，生命也就隨之終止。
(3)長(zhǎng)壽基因/衰老基因?qū)W說(shuō)：
統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有比較恒定的平均壽命和較高壽命。由此來(lái)看物種的壽命很可能取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上應(yīng)該存在一些“長(zhǎng)壽基因”或“衰老基因”來(lái)決定個(gè)體的壽限。從酵母中已經(jīng)分離獲得了與長(zhǎng)壽和衰老相關(guān)的基因，一種ras1基因可以使酵母折壽，而另一種ras2基因可以延長(zhǎng)其壽命。名為Caenorhabditis elegans(C．elegans)線蟲(chóng)的平均壽命僅3．5天，長(zhǎng)的壽命不到22天，是非常適合用于壽命研究的模式生物。對(duì)于線蟲(chóng)的研究表明，基因確實(shí)可以影響衰老及壽限，如破壞時(shí)鐘1基因(clock 1gene)可使線蟲(chóng)壽命延長(zhǎng)1．5倍。該蟲(chóng)age-1基因突變，也可提高平均壽命65％，提高壽命110％，age-1突變型線蟲(chóng)有較強(qiáng)的抗氧化酶活性，對(duì)H2O2、農(nóng)藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型線蟲(chóng)。對(duì)早老綜合征的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)解旋酶存在突變，該酶基因位于8號(hào)染色體短臂，稱為WRN基因。對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，該病癥至少與4個(gè)基因的突變有關(guān)，其中APP的基因突變，導(dǎo)致其產(chǎn)物β淀粉樣蛋白(amyloidβpeptide，Aβ)易于腦組織中沉積，引起AD。
2．老化隨機(jī)學(xué)派
(1)代謝廢物積累學(xué)說(shuō)：
細(xì)胞為了維持生存，需要不斷將大分子和衰敗的細(xì)胞器降解并進(jìn)行循環(huán)利用。然而，衰老的細(xì)胞中堆積著受損的細(xì)胞器、異常蛋白以及溶酶體內(nèi)未降解的物質(zhì)。此類代謝產(chǎn)物通常被稱為“生物垃圾”，積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞，引起衰老。哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，次級(jí)溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞，終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老。另外，AD的主要特征表現(xiàn)為Aβ的沉積，因此Aβ可作為AD的鑒定指標(biāo)。
(2)自由基/氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)：
衰老的自由基(free radical)學(xué)說(shuō)早期是哈曼(Harman)于1956年提出的，并逐漸被人們修正，所謂的自由基是指含有孤電子的原子或原子團(tuán)。這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，生物體內(nèi)有氧代謝中會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化的自由基，使機(jī)體內(nèi)的自由基處于不平衡狀態(tài)，過(guò)量的自由基就會(huì)引起DNA突變，使蛋白質(zhì)和酶變性，破壞激素和免疫系統(tǒng)等；當(dāng)自由基引起的損傷積累到一定程度，戰(zhàn)勝了機(jī)體的自我修復(fù)能力，導(dǎo)致細(xì)胞分化狀態(tài)的改變甚至喪失，從而引起和加速衰老。這一學(xué)說(shuō)曾受到過(guò)高度重視，但隨著研究的深入，自由基學(xué)說(shuō)在衰老學(xué)說(shuō)中的核心地位已經(jīng)動(dòng)搖，因?yàn)檫@個(gè)學(xué)說(shuō)有著許多牽強(qiáng)之處，也遇到了不少質(zhì)疑。
近年來(lái)研究人員修正了自由基學(xué)說(shuō)，提出ROS傷害的氧化應(yīng)激觀點(diǎn)。ROS是指化學(xué)性質(zhì)活躍的含氧原子或原子團(tuán)，包括超氧陰離子自由基、過(guò)氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧、羥自由基(OH·)、烷過(guò)氧化自由基、脂過(guò)氧化自由基等。觀點(diǎn)表明：
①引起機(jī)體衰老的不僅是超氧陰離子，還包括其他的ROS(羥自由基、過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧等)；
②除了注意體內(nèi)產(chǎn)生自由基數(shù)量多少外，體內(nèi)抗氧化酶活性和抗氧化劑濃度也十分重要，只要抗氧化保護(hù)機(jī)制正常，使活性氧的產(chǎn)出和清除達(dá)到平衡，就不致受到自由基的破壞；
③只有當(dāng)這種動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致衰老；
④可以通過(guò)補(bǔ)充人工合成的抗氧化劑，或者調(diào)動(dòng)體內(nèi)抗氧化酶的活性，來(lái)延緩衰老。
雖然自由基學(xué)說(shuō)還有爭(zhēng)議，但是受到了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，許多營(yíng)養(yǎng)保健品均以此為理論依據(jù)。
(3)線粒體DNA學(xué)說(shuō)：
是近年揭示衰老機(jī)制的重要理論之一。線粒體在新陳代謝和生物能量轉(zhuǎn)換中處于核心地位，它含有環(huán)狀的DNA分子，線粒體DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯和蛋白修飾都有其特殊的規(guī)律。線粒體DNA的突變率高于核DNA，且缺乏有效的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，部分突變具有累加效應(yīng)。而且線粒體DNA突變隨年齡的增長(zhǎng)而增多，在很多老齡細(xì)胞中，常?？梢?jiàn)包含有突變線粒體DNA的線粒體堆積，很有可能這種突變的線粒體DNA較正常的線粒體DNA更易于復(fù)制。因此，線粒體DNA基因組高突變率常作為衰老過(guò)程的潛在生物學(xué)標(biāo)記之一。
(4)蛋白修飾學(xué)說(shuō)：
該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，非酶糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因，主要發(fā)生反應(yīng)的氨基酸殘基有賴氨酸、精氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸以及蘇氨酸等。由此造成了結(jié)構(gòu)蛋白硬化，功能酶的損傷，如抗氧化酶和DNA修復(fù)酶等；還會(huì)造成能量供應(yīng)的減少，代謝功能的降低，平衡機(jī)能的失調(diào)等老化過(guò)程，從而引起一系列的病變，如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、白內(nèi)障等與人體衰老有密切關(guān)系的疾病。
人體衰老過(guò)程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過(guò)程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結(jié)果，衰老的原因是多方面的，衰老的機(jī)制也是復(fù)雜的。到目前為止，有關(guān)衰老的機(jī)理的理論還有很多，如中毒學(xué)說(shuō)、傷害學(xué)說(shuō)、生物鐘學(xué)說(shuō)、微量元素衰老學(xué)說(shuō)等等，都有其一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，但都只是從一個(gè)側(cè)面來(lái)解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象，都有其局跟性，至今還沒(méi)有一個(gè)理論可以詳盡的解釋衰老的全過(guò)程。關(guān)于衰老機(jī)制的研究現(xiàn)在仍然是非常活躍的領(lǐng)域，并將受到越來(lái)越足夠的重視，因?yàn)樗鼘?duì)于延緩衰老，保持人體健康長(zhǎng)壽有著重要的意義。