相關(guān)論壇
潘靈輝綜述
廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科（廣西南寧市530021）
《醫(yī)學(xué)綜述》2005年第09期
摘要：
細(xì)胞因子在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵的作用，根據(jù)細(xì)胞因子的特性可分為：促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子；不同的細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中起到不同的作用，本文分別就促炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)的作用進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子；炎癥；反應(yīng)；
細(xì)胞因子在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中起著十分重要的作用。在某些疾病時，體內(nèi)細(xì)胞因子及其受體表達(dá)可發(fā)生異常，與機(jī)體免疫功能低下或發(fā)生病理損傷有關(guān)。因此，重視對細(xì)胞因子及其受體的檢測，同時，研究細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中平衡是非常重要的，細(xì)胞因子(cytokine，CK)參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)過程，是當(dāng)前關(guān)于發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)之一。根據(jù)CK在炎癥反應(yīng)中的不同作用分為:促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。本文僅就此作一簡要綜述。
1、細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）
細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB(nuclear transcriptionfactor-kB，NF-kB)是一類關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以同源或異源二聚體非活性形式存在于幾乎所有類型細(xì)胞的胞質(zhì)，它與免疫細(xì)胞的活化、Ｔ和Ｂ淋巴細(xì)胞的發(fā)育、應(yīng)激性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞活動有關(guān)。
許多因素可激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ，使其從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核，與NF-κＢ反應(yīng)性基因的κＢ位點(diǎn)結(jié)合并調(diào)控NF-κＢ反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。目前，已經(jīng)知道，糖皮質(zhì)激素對LPS誘發(fā)的肺損傷有抑制NF-κＢ的作用。從核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ活化調(diào)節(jié)來分析，核因子NF-κＢ活化調(diào)控存在正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)。如LPS等活化信號激活核因子NF-κＢ，增強(qiáng)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-2、ICAM-1的轉(zhuǎn)錄，而TNF-α和IL-1、IL-8作為核因子NF-κＢ的細(xì)胞外刺激信號，再次激活核因子NF-κＢ，從而放大了初始的炎癥信號。近年來，有關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，NF-κＢ對炎癥性分子轉(zhuǎn)錄的調(diào)控的研究表明：脂多糖（LPS）致急性肺損傷，可以導(dǎo)致大量的細(xì)胞炎前趨化因子、炎性介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8以及趨勢細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1（MIP-1）、MIP-2以及細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)增高，同時，所有這些表達(dá)均由于炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時，是激活NF-κＢ，將信息轉(zhuǎn)錄至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)果。但是，NF-κＢ活化在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）發(fā)病中的作用國外仍然存在爭議，一些研究報告認(rèn)為：內(nèi)毒素可致大鼠ALI與NFκＢ活化、腫瘤壞死因子（TNF-α）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）表達(dá)無關(guān)。
肺泡巨噬細(xì)胞是肺部啟動炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)細(xì)胞免疫與體液免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，巨噬細(xì)胞過度分泌炎癥介質(zhì)與細(xì)胞核因子NF-κＢ家族的活化有關(guān)。
研究結(jié)果表明，肺泡巨噬細(xì)胞可能是調(diào)整機(jī)械通氣致肺損傷（VILI）的主要致敏細(xì)胞。在ALI/ARDS早期病人，機(jī)械性牽張可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白-9（MMP-9）明顯升高，說明肺巨噬細(xì)胞在肺重塑過程中的重要作用。肺泡巨噬細(xì)胞在激活細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）過程中起重要作用，肺內(nèi)NF-kB激活可導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)持續(xù)增高表達(dá)，如TNF-α、C-X-C細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞促炎蛋白-2（MIP-2）水平明顯增高，加重肺損傷。說明肺損傷時肺泡巨噬細(xì)胞導(dǎo)致NF-kB的激活，有學(xué)者認(rèn)為：對ALI/ARDS的通氣治療造成肺組織損傷，炎癥介質(zhì)介導(dǎo)微循環(huán)系統(tǒng)以及肺微血管通透性增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)性、肺泡性水腫的結(jié)果。
2、細(xì)胞因子
2.1致炎細(xì)胞因子
目前研究表明，炎癥反應(yīng)與一些細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8有密切的關(guān)系。
2.1.1白介素-1(interleukin-1，IL-1)
IL-1是一種能激活多種免疫和炎癥細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子，主要由單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌。IL-1包括IL-1a和IL-1b，前者為分泌型，而后者則多與細(xì)胞結(jié)合。IL-1b能通過自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)抗原遞呈細(xì)胞表面免疫分子的表達(dá)，為T淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號，促進(jìn)B細(xì)胞的增生、分化，介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，由此激活補(bǔ)體，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫介導(dǎo)的組織損傷過程，此外，IL-1b還能促進(jìn)血管內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，趨化中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞進(jìn)入腸道病變部位，從而引起一系列炎癥反應(yīng)和組織破壞，其細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)與炎癥程度成正相關(guān)，可作為臨床上判斷疾病嚴(yán)重程度和療效的指標(biāo)。在內(nèi)毒素、細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)中，IL-1的表達(dá)增高，IL-1引起嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞脫顆粒；引發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素、膠原酶等。促使T和B淋巴細(xì)胞的分裂、增生。作用于靶細(xì)胞，促進(jìn)急性期蛋白的合成和產(chǎn)生發(fā)熱等炎癥反應(yīng)。
2.1.2白介素-6(IL-6)
IL-6原被確定為B細(xì)胞生長因子，由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，能被IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)。當(dāng)炎癥刺激時，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所釋放，也是急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子。其生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1b。IL-6可以激活NK-kB而誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的極化表達(dá)，后者是在炎癥患者中性粒細(xì)胞-上皮細(xì)胞間相互作用中起重要作用的一種黏附顆粒。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，故克羅恩?。–D）活動期患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高。外周血IL-6的水平已被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個相關(guān)指標(biāo)。無論在ARDS前期和已確認(rèn)的ARDS整個過程，病人BALF的IL-6均明顯升高，同時可溶性的IL-6受體IL-6R亦升高。在ARDS急性期，肺內(nèi)IL-6具有促炎特性，能使中性粒細(xì)胞募集，PMNs滲透，產(chǎn)生中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損害和導(dǎo)致肺水腫。IL-6是一個復(fù)合功能的細(xì)胞因子，既有致炎作用又有抑制炎癥反應(yīng)的作用。
2.1.3白介素-8(IL-8)
IL-8是一種強(qiáng)而有力的中性粒細(xì)胞趨化和活化因子，由單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF和外源性因子細(xì)菌多糖(LPS)的刺激下合成和分泌，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細(xì)胞可使中性粒細(xì)胞外型改變，促使其脫顆粒；激活中性粒細(xì)胞并使其產(chǎn)生呼吸爆炸（respiratory burst），促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活性和吞噬作用；對嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用。目前認(rèn)為TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)而產(chǎn)生的，且與病灶的大體炎癥程度成正相關(guān)，尤其是有大量中性粒細(xì)胞浸潤的隱窩膿腫的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其mRNA檢測可作為臨床上判斷疾病嚴(yán)重程度和療效的指標(biāo)。研究表明：IL-8水平升高與PMNs升高相一致，IL-8有可能作為炎癥反應(yīng)與肺損傷嚴(yán)重性的早期標(biāo)志。
2.1.4腫瘤壞死因子（TNF）
目前研究較多的是TNF-α。
TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。T淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。TNF-α能提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。TNF預(yù)先與內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達(dá)，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，從而刺激機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，TNF-α的這種誘導(dǎo)作用要比TNF-β為強(qiáng)。TNF刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1，并調(diào)節(jié)NHCⅡ類抗原的表達(dá)。中毒性休克是由于細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過量TNF-α，引起發(fā)熱，心臟、腎嚴(yán)重?fù)p害，呼吸、循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關(guān)。其發(fā)病機(jī)理可能是TNF刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血反應(yīng)。
3.粘附分子（ICAM-1、P-選擇素）
近年來的許多研究表明，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附是炎癥反應(yīng)的初期現(xiàn)象，是其進(jìn)一步移行入肺組織的基礎(chǔ)，也是中性粒細(xì)胞引起內(nèi)皮細(xì)胞、肺組織損傷的關(guān)鍵。中性粒細(xì)胞表面的粘附分子整合素（CD11b/CD18）與內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)的配體細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的結(jié)合在中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附中起關(guān)健作用。ICAM-1和P-選擇素表達(dá)需經(jīng)細(xì)胞因子或細(xì)菌脂多糖（LPS）等誘導(dǎo)調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子如血小板激活因子（PAF）、IL-1、TNF-α、可誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)上調(diào)，粘附分子相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞快速粘附，并隨著血液滲出并跨過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞上的L-選擇素的內(nèi)皮細(xì)胞上的P-選擇素、E-選擇素之間的相互作用，對于白細(xì)胞跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移到炎癥部位是一個重要機(jī)制。
細(xì)胞因子、粘附分子的過度表達(dá)是發(fā)生急性肺損傷的根本原因。細(xì)胞因子的表達(dá)受特定轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，其中核因子NF-κＢ參與多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中可能起到重要作用。
4、抑炎細(xì)胞因子
目前，已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反應(yīng)因子(ciliary reactive factor)、細(xì)菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用，能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。有作者發(fā)現(xiàn)，患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)，因此，應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑，下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能，可望阻止SIRS的發(fā)展并預(yù)防MODS的發(fā)生。IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質(zhì)，可作為細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和膿毒休克。有報道認(rèn)為，IL-10、IL-13、IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-α、TNF-γ及IL-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。
4.1.1白細(xì)胞介素-4（IL-4）
IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學(xué)特性是刺激B細(xì)胞生長、增強(qiáng)B細(xì)胞MHC類抗原的表達(dá)、調(diào)節(jié)造血功能、增強(qiáng)正常休止期T細(xì)胞的活性和生長能力。當(dāng)用于干預(yù)LPS的刺激作用時，可促進(jìn)IgG1和IgE的生成，能下調(diào)CD14的表達(dá)，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達(dá)，還能降低LPS誘導(dǎo)AP-1的結(jié)合活性和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性等。初步的研究表明：在LPS刺激之前，預(yù)先經(jīng)IL-4孵化的肝細(xì)胞、單核/吞噬細(xì)胞中可溶性IL-1受體拮抗劑(sIL-1ra)表達(dá)增多，由于sIL-1ra是膿毒癥時急性期蛋白的重要組成部分，其大量分泌能顯著減輕膿毒癥時IL-1的刺激作用，從而抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。
4.1.2白細(xì)胞介素-10(IL-10)
白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）作為一種抗炎因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，能抑制腎小球系膜細(xì)胞及其炎癥因子的分泌。作為輔助T細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其它的細(xì)胞因子如TNF-α、干擾素（IFN-g）、IL-1β等。在ARDS病人的BALF中亦能檢測到IL-10，但其濃度要較其它細(xì)胞因子要低得多。IL-10在人肺的功能、與ALI/ARDS的相關(guān)關(guān)系，ARDS期，IL-10低水平表達(dá)是否與機(jī)體未能有效抑制肺的炎癥反應(yīng)有關(guān)等問題尚有待于進(jìn)一步研究。
4.1.3白細(xì)胞介素-13（IL-13）
IL-13在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能和減少炎癥因子產(chǎn)生方面與IL-4相似，下調(diào)炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子的合成，還可提高活性氧（全O2）介導(dǎo)損傷小鼠生存率，對缺血-再灌注損傷（IRI）有保護(hù)作用。IL-13有一些IL-4沒有的功能，如上調(diào)MHCⅡ類分子表達(dá)，促進(jìn)IgE類型轉(zhuǎn)變。Li等發(fā)現(xiàn)小鼠ARDS發(fā)生率與肺組織IL-13表達(dá)增加有關(guān)。內(nèi)源性IL-13和分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLPI)一樣，在肺缺血-再灌注損傷（LIRI）中起調(diào)節(jié)作用。同時，IL-13具有趨化單核細(xì)胞，延長單核細(xì)胞在體外存活時間，抑制LPS誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生；協(xié)同抗IgM活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE；誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細(xì)胞免疫中可能有重要作用。
5.小結(jié)：
近幾年來模擬細(xì)胞因子及其抗體的藥物預(yù)防炎癥反應(yīng)動物模型中獲得了很大的成功。但應(yīng)用到臨床后卻未取得明顯的療效，主要是由于細(xì)胞因子數(shù)量及其種類繁多，相互作用形成了一個級聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，針對幾種細(xì)胞因子難以阻止炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。但是細(xì)胞因子對機(jī)體所造成的影響是通過胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來完成的，阻斷某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在有效地減少炎癥發(fā)生的同時，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑又很有限，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行干預(yù)比針對細(xì)胞因子可能會取得更好的效果。因此，我們認(rèn)為以后研究重點(diǎn)應(yīng)著眼于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的具體作用機(jī)制上，才能更好地減少炎癥的發(fā)生。