摘錄自《器官纖維化分子病理》
重慶醫(yī)科大學病理生理學教研室沈宜教授
纖維化(fibrosis)可發(fā)生在多種器官，導致器官結構破壞和功能減退，乃至器官衰竭。器官纖維化(organ fibrosis)一直是世界醫(yī)學的研究熱點之一。
重要的器官纖維化有肝纖維化、腎間質纖維化、腎小球硬化、肺纖維化、心肌纖維化和胰腺纖維化等，其它如動脈硬化、皮膚硬化、瘢痕疙瘩、骨髓纖維化和腸纖維化等也是較常見的組織器官纖維化。
器官纖維化的發(fā)生是組織遭受損傷后機體的修復過程，為了恢復組織和器官結構的相對完整性。但是，當這種修復過程過度、過強及“失控”時，過量的細胞外間質（extracellular matrix，ECM）成分沉積在組織內(nèi)，導致器官纖維化。
一、器官纖維化的概念
是指由于各種慢性刺激因素(炎癥、免疫、毒素、缺血及血流動力學改變等)導致器官實質細胞發(fā)生壞死，纖維結締組織，包括細胞成分和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)異常增多和過度沉積的病理過程。程度較輕者稱為纖維化，重者引起組織結構破壞而發(fā)生器官硬化(organ scarring)。
纖維化器官其組織內(nèi)沉積的纖維結締組織包括細胞成分和ECM兩大部分。
細胞成分：組織的實質細胞、成纖維細胞和單核吞噬細胞等。
ECM：膠原、非膠原糖蛋白、蛋白聚糖和彈性纖維等。
纖維化時ECM沉積并非是簡單的“空間占據(jù)”，其量和組成成分均發(fā)生明顯改變，既有原來基質成分的增多，又出現(xiàn)新的成分。腎間質纖維化時，積聚在腎間質的ECM成分，既包括正常腎間質已有的基質蛋白成分(、Ⅲ、Ⅶ型膠原、纖連蛋白和腱蛋白等)的增多，又包括正常時僅存在于腎小管基膜的基質蛋白(Ⅳ型膠原等)的沉積。正常肝組織中有I、Ⅲ、Ⅳ、V和Ⅵ型膠原，其中I和Ⅲ型膠原占膠原總量的90％，以Ⅲ型膠原為主。肝纖維化時，I>Ⅲ>Ⅳ型膠原；發(fā)展至肝硬化時，膠原量約增加6倍，I型膠原可達膠原總量的70％。
二、器官纖維化產(chǎn)生的細胞與分子基礎
器官纖維化發(fā)生機制從過去病理組織學研究發(fā)展到細胞和分子水平的研究。雖不同器官纖維化發(fā)生機制各有其特點，但基本病理過程相同。
纖維化過程涉及多種細胞、細胞因子和ECM等多個方面。
●各種原因(炎癥、免疫、毒物、缺血及血流動力學改變等)引起實質細胞損傷為起點，實質細胞的變性、壞死和炎癥，釋放細胞炎性介質；
●激活相應的巨噬細胞，釋放多種細胞因子、生長因子和血管活性因子等；
●激活靜息狀態(tài)的細胞外基質(ECM)產(chǎn)生細胞，使之轉化為肌成纖維細胞(myofi—broblast，MFB)，MFB增殖并分泌細胞因子，通過旁分泌方式再作用于巨噬細胞。
●MFB合成大量膠原等ECM成分，同時ECM降解減少，從而導致器官纖維化。
纖維化的形成涉及到：細胞、細胞因子、細胞外基質（ECM）多種因素、多個環(huán)節(jié)之間相互作用和相互調節(jié)的復雜過程，結局是大量ECM沉積。
(一)細胞學基礎
1實質細胞
創(chuàng)傷、炎癥、免疫、毒物、缺血及血流動力學改變等引起實質細胞損傷為起點，實質細胞的變性、壞死和炎癥，釋放細胞炎性介質。
2巨噬細胞
受炎性介質作用，循環(huán)中單核細胞不斷進入局部組織，分化為各臟器所的巨噬細胞，如肺里的塵細胞、結締組織的巨噬細胞、肝臟的枯否細胞(Kupffer cell)以及炎癥部位的巨噬細胞等。巨噬細胞具有特殊的生物學作用，在炎癥形成、抗原呈遞、組織破壞、創(chuàng)口愈合和瘢痕形成等炎癥及組織修復過程中起重要調控作用。
巨噬細胞聚集到損傷的局部：
損傷的開始階段，局部組織細胞可釋放一系列趨化物質，包括細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、骨調素(osteopontin)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，導致巨噬細胞局部浸潤，及局部增殖。
活化的巨噬細胞在纖維化中作用：
●使ECM產(chǎn)生細胞增加轉化生長因子-β（TGF-β）、血小板源性生長因子（PDGF）、結締組織生長因子(CTGF)、成纖維細胞生長因子（FGF)的分泌；
●活化的巨噬細胞本身也能產(chǎn)生大量TGF-β、IL-1、IL-6、堿性纖維母細胞生長因子（bFGF）和TNF-α等細胞因子，參與纖維化的進程；
●巨噬細胞自身能產(chǎn)生和分泌I型膠原、FN、硫酸軟骨素等ECM成分，直接參與纖維化的形成。
肝細胞慢性損傷刺激活化枯否細胞，活化的枯否細胞通過釋放的細胞因子(如TGF-β、IL-1、PDGF和TNF等)的作用再使肝臟星形細胞（HSC）活化。HSC活化是肝纖維化形成的關鍵步驟，而枯否細胞活化是HSC活化的前導。
3 ECM產(chǎn)生細胞
在纖維化形成過程中，組織內(nèi)有多種細胞參與ECM的產(chǎn)生，這種細胞被稱為ECM產(chǎn)生細胞(ECM-producing cells)。主要是一些間充質細胞(mesenchymal cells)。
在病理情況下，各器官一些實質細胞受到細胞因子刺激，可轉變?yōu)镋CM產(chǎn)生細胞。
細胞外基質產(chǎn)生細胞的活化
正常時細胞外基質產(chǎn)生細胞處于靜息狀態(tài)。在病理情況下ECM產(chǎn)生細胞形態(tài)發(fā)生改變，并進入細胞增殖周期，合成分泌細胞因子、大量細胞外基質和產(chǎn)生蛋白降解酶等功能，這一系列變化被稱為活化。
ECM產(chǎn)生細胞活化是纖維化形成過程中關鍵步驟
正常情況下成纖維細胞處于一種低代謝、非激活狀態(tài)。當受到刺激后，從靜息型轉化為增殖和過度產(chǎn)生基質的細胞。
ECM產(chǎn)生細胞活化表現(xiàn)：形態(tài)改變、功能改變、表型轉化。
活化的星形細胞胞體變大、突起形成顯著、細胞內(nèi)粗面內(nèi)質網(wǎng)及高爾基復合體發(fā)達，反映了蛋白合成功能旺盛。胞內(nèi)脂肪滴的消失，維生素A的含量減少。同時由于細胞內(nèi)肌動蛋白細絲合成增加，增強了星形細胞的收縮能力?；罨腍SC除了增加基質成分的合成外，還能調節(jié)ECM的降解，在肝纖維化的進程中起核心作用。
在機體發(fā)育的不同階段或在不同疾病狀態(tài)下，細胞的形態(tài)、結構與功能可發(fā)生改變，稱為表型轉化(phenotype conversion)。
胞漿內(nèi)含有大量排列成束的微絲、肌動蛋白和粗面內(nèi)漿網(wǎng)，主要表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），合成細胞外基質的功能明顯加強，表明以轉化為肌成纖維細胞(MFB myofibroblast)。肌成纖維細胞亦分泌細胞因子、趨化因子、生長因子，通過旁分泌方式再作用于巨噬細胞。
ECM產(chǎn)生細胞的活化是纖維化形成的關鍵步驟和核心環(huán)節(jié)。許多因素參與ECM產(chǎn)生細胞活化過程的調節(jié)，細胞因子起主要調節(jié)作用。
4肌成纖維細胞MFB
體外和體內(nèi)研究均證明，ECM產(chǎn)生細胞在一定條件下可發(fā)生表型轉化，轉化為表達α-SMA的MFB。MFB兼有平滑肌細胞和纖維母細胞二者的特性，既含有引起收縮的微絲樣結構，又能產(chǎn)生膠原等ECM成分，在創(chuàng)傷愈合過程中促進創(chuàng)面收縮和組織硬化。
MFB：主要表達α-SMA(α-smooth’muscle actin），是MFB活躍的標志性抗原。
MFB通過分泌細胞因子、趨化因子、生長因子、ECM和蛋白酶等而發(fā)揮生物學作用。雖然在不同器官MFB的來源不同，但有一點是一致的，ECM產(chǎn)生細胞均是MFB的主要來源細胞。肝臟受損后，原來處于靜止期的星形細胞（HSC）形態(tài)和功能發(fā)生很大的變化。尤其是在壞死灶內(nèi)及周邊區(qū)，星形細胞失去脂肪滴并增殖，開始產(chǎn)生大量的I型膠原等細胞基質。這一變化稱為星形細胞的活化。此時星形細胞高度表達平滑肌α肌動蛋白，具有肌細胞的特征，向肌成纖維細胞（MFB）轉化。
一種分化完全的細胞喪失其原有的表型特點而轉變?yōu)槠渌愋图毎默F(xiàn)象稱為轉分化(transdifferentiation)。MBF細胞不僅來自成纖維細胞，也可來自組織實質細胞轉分化。在一定條件下腎小管上皮細胞可轉分化為腎間質MFB，是近年來腎間質纖維化發(fā)生機制的研究熱點之一。發(fā)生在腎小管的轉分化稱為上皮細胞—間充質細胞轉分化或小管上皮細胞MFB轉分化。是細胞表型轉化的一種方式。近期研究表明，腎小管上皮細胞轉分化為MFB是一種有序的調節(jié)過程：上皮細胞形態(tài)變化（立方形變?yōu)樗笮尾灰?guī)則形），細胞間連接減少，喪失與基底膜粘附能力、基膜破壞，α-SMA表達，膠原表達增加，腎小管細胞的遷移和侵襲能力增強等。腎小管上皮細胞轉分化為MFB，成為腎間質ECM主要來源。
在組織活動性纖維化區(qū)域，肌成纖維化細胞持續(xù)存在；當纖維化反應消失時，這些細胞隨之明顯減少或消失，減少或消失的原因可能是回到其來源細胞或通過細胞凋亡。因此肌成纖維細胞的持續(xù)存在或凋亡缺陷可能是纖維化進行性發(fā)展的原因。因此，MFB已成為控制纖維化進展的重要細胞。研究MFB的病理表型特征及其關鍵細胞內(nèi)信號轉導途徑和調控規(guī)律，對深入認識纖維化發(fā)生的分子機制至關重要。
（二）細胞因子的作用
細胞因子(cytokines)是由細胞分泌的、能調節(jié)細胞功能的多肽。細胞因子通過自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)方式發(fā)揮其生物學效應。通過與靶細胞表面相應受體相互作用，將生物信號轉導至細胞內(nèi)，啟動信號轉導的級聯(lián)(cascade)反應，調控基因表達事件。
參與器官纖維化形成的常見細胞因子有：
轉化生長因子-β：TGF-β(transforming growth factor-β)；
結締組織生長因子：CTGF(connective tissue growth factor)；
血小板源性生長因子：PDGF(platelet-direvedgrowth actor)；
堿性纖維母細胞生長因子：bFGF(basic fibroblastgrowth factor)；
表皮生長因子：EGF(epidermal growth factor，)；
胰島素樣生長因子-1：IGF-1(insulin-like growth factor，)；
IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等
它們可來自浸潤的炎癥細胞(中性粒細胞和單核巨噬細胞等)，也可來自血小板和組織的固有細胞。這些細胞因子相互制約、相互調控，形成復雜的“細胞因子網(wǎng)絡”，共同參與纖維化形成的多種反應過程
細胞因子參與纖維化過程大致可分為3種情況：
①參與局部損傷和炎癥反應：TNF-α、IL-1和IL-8等；
②參與組織修復和纖維化的進展：TGF-β、CTGF、PDGF、IGF-1及bFGF等；
③損傷和抑制纖維化的作用：肝細胞生長因子(hepacyte growth factor，HGF)、IFN-r和轉化生長因子（TGF-α）等。
纖維化過程中涉及促纖維化細胞因子與抑纖維化細胞因子的相互作用。生理情況下，細胞因子構成網(wǎng)絡處于平衡狀態(tài)。病理情況下這一平衡被打破，促纖維化細胞因子增加，并發(fā)生級聯(lián)效應，而抑纖維化細胞因子活性降低，從而導致ECM過度沉積而形成纖維化。因此，這兩類細胞因子之間的平衡在很大程度上決定著纖維化是否發(fā)生和嚴重程度。
1轉化生長因子-β（TGF-β）
是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族。還包括活化素（activins)、抑制素（inhibins)、和骨形成蛋白（BMPs）。具有廣泛的生物學作用，調節(jié)細胞生長、分化、凋亡、遷移、黏附、基質形成，以及損傷修復等。在促纖維化作用是細胞因子中非常強的。
TGF-β是由兩個分子量為12.5kD的亞基通過二硫鍵連接而成的同源二聚體，二聚體形式的TGF-β才具有生物活性。TGF-β有5種同分異構體，哺乳動物主要有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的3種形式，三者的生物學作用基本相似，其中以TGF-β1更重要。新合成的TGF-β是一類由390個氨基酸組成的無活性前體蛋白，必須經(jīng)蛋白酶切去N-末端的潛活相關肽(1atent-associated peptide)才能被激活。TGF-β的命名是根據(jù)能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉化，即在表皮生長因子（EGF）同時存在的條件下，改變成纖維細胞生長特性。TGF-β1在人血小板和哺乳動物骨中含量更高；TGF-β2在豬血小板和哺乳動物骨中含量更高；TGF-β3以間充質起源的細胞產(chǎn)生為主。
TGF-β受體
已知有5種TGF-β受體(I～V型)。
I型和Ⅱ型受體是主要的信號傳遞受體，I型和Ⅱ型受體是跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Ⅲ型受體為跨膜蛋白聚糖，分為膜結合型和游離型，前者能增加TGF-β與Ⅱ型受體的親和力，而后者則能阻止TGF-β與其受體結合，從而干擾TGF-β的生物學作用。
TGF-β先與Ⅱ型受體結合，再與I型受體結合形成復合物，形成穩(wěn)定的異源配體－受體復合體，TGF-βR I中的絲氨酸/蘇氨酸位點發(fā)生磷酸化，即將信號由細胞外傳入細胞內(nèi)發(fā)揮生物學作用。TGF-β可通過多個環(huán)節(jié)和機制導致ECM過度積聚和纖維化形成：
①刺激ECM產(chǎn)生細胞合成大量ECM，如I、Ⅲ、Ⅳ型膠原和非膠原糖蛋白等；
②通過抑制ECM降解酶基質金屬蛋白酶(MMPs)、纖溶酶原激活物(PA)的活性；增強這些降解酶的抑制物如金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMPs)和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的活性，從而減少ECM的降解；
③促進ECM產(chǎn)生細胞表達α-SMA，使其活化并發(fā)生表型轉化，轉變?yōu)镸FB，后者能合成和分泌大量膠原等ECM成分；
④增加ECM受體如整合素的表達，從而促進ECM與細胞間的相互作用。
⑤可與其它細胞因子如PDGF、IL-1和bFGF等協(xié)同發(fā)揮生物學效應，促進纖維化。
TGF-β誘導ECM產(chǎn)生的信號轉導途徑目前尚不十分清楚，其基本過程是：
FGF-β配體→膜受體→SMAD蛋白→轉錄因子→基因表達。
2結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)
CTGF蛋白是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，分子量為38 KD，屬于即刻早期基因家族CNN(Cry61、CTGF、Nov)成員之一。人CTGF是含349個氨基酸的多肽，基因位于染色體6q23.1，由5個外顯子與4個內(nèi)含子組成。CTGF氨基酸序列中有38個保守的半胱氨酸殘基，這些半胱氨酸殘基參與二硫鍵的形成。CTGF能促使Ⅰ型、Ⅲ型膠原、纖連蛋白等細胞外基質的合成，在創(chuàng)傷愈合、器官纖維化發(fā)生中已觀察到結締組織生長因子的過度表達。CTGF可能在與TGF-β其下游起作用：
TGF-β的生物學作用部分是由CTGF介導的，在CTGF的啟動子145至157核苷酸序列中存在TGF-β應答元件，在該區(qū)域定點突變后，TGF-β將完全失去對CTGF的調控作用。
研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β刺激血管平滑肌細胞，其CTGF mRNA水平上調20倍；TGF-β在纖維化早期一過性表達，而纖維化持續(xù)發(fā)展依賴CTGF維持；在無TGF-β情況下CTGF可直接刺激細胞向MFB轉化。說明CTGF作為TGF-β下游分子，是TGF-β促進纖維化中重要的中介分子。近年研究證明，在CTGF啟動子中有SMAD結合位點，TGF-β通過SMAD途徑誘導CTGF轉錄。
CTGF在纖維化形成中的作用：
①促進細胞增殖、粘附、遷移、整合素表達；
②促使Ⅰ、Ⅲ型膠原和FN等ECM的合成；
③在創(chuàng)傷愈合、皮膚、腎臟、肝臟、心臟、肺臟和胰腺纖維化以及粥樣硬化的動脈，均觀察到呈高表達的CTGF，表明CTGF是致使纖維化持續(xù)發(fā)展的共同和關鍵因子。
TGF-β生物學效應具有“雙面刃”作用：
①正常表達時能抑制炎癥和細胞增生，對內(nèi)皮素、一氧化氮合酶及三磷酸肌醇酯受體也有重要影響，此為其正面效應；
②過度表達時則可引起病理性改變，如引起ECM積聚和組織器官纖維化，即負面效應。因此，抑制TGF-β的負面效應可能限制TGF-β的正面效應。如敲除TGF-β1基因的小鼠，因失去對炎癥的抑制而在出生后很快死于全身性感染。
研究發(fā)現(xiàn)：CTGF是TGF-β的下游效應介質，但在炎癥和免疫反應調節(jié)中不涉及CTGF。因此，CTGF僅介導TGF-β促ECM合成的負面效應。對于TGF-β來說，阻斷CTGF的抗纖維化作用應該更有效和安全。正常情況下CTGF表達水平很低，主要在間質細胞表達。阻斷CTGF不會出現(xiàn)阻斷TGF-β后可能產(chǎn)生的不利臨床反應。近期開發(fā)CTGF的中和抗體和反義核酸，已證實能阻斷TGF-β1刺激的膠原合成。因此CTGF可能成為防治器官纖維化提供一個更特異更安全的新治療靶。
CTGF產(chǎn)生的主要抑制劑有cAMP、forskolin、霍亂毒素、前列腺素E2、前列環(huán)素、TNF-α和肝素等。這些物質均作用在轉錄水平，減少CTGF mRNA的表達。前列腺素E2、forskolin和霍亂毒素通過增加腺苷酸環(huán)化酶活性，增加cAMP，抑制CTGF產(chǎn)生。CTGF作為TGF/SMADs途徑的下游介質參與病理性纖維化進程。阻斷CTGF的產(chǎn)生及其促纖維化效應可能為今后病理性纖維化的治療提供了一個新靶點。
3其它致纖維化細胞因子
（1）TNF
TNF為多功能性多肽，在炎癥、免疫和腫瘤發(fā)生過程中具有重要調節(jié)作用。有TNF-α和TNF-β兩種。TNF-α分子量17 kD。TNF-α有1型和2型兩種受體，TNF-α與其受體相結合可激活許多信號轉導途徑，由此引起多種轉錄因子、細胞因子、生長因子、受體、細胞粘附分子、炎癥介質及急性期蛋白(acute phase protein)等的表達。
TNF-α具有聚集炎癥細胞的作用，對單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)等具有上調作用，從而促使巨噬細胞等炎癥細胞遷移至受累部位；TNF-α能刺激纖維母細胞增殖，促進膠原合成，在肝臟可促進HSC增殖并向MFB轉化；在肝壞死灶及其周圍，激活的枯否氏細胞和大量浸潤的巨噬細胞，及受損的肝細胞等均可產(chǎn)生很多細胞因子，如TNFα、IL-6和其他活性物質，可使靜止期星形細胞表達轉化生長因子受體、血小板源生長因子（PDGF）受體的功能亢進，從而使星形細胞對細胞因子的刺激具有了反應性。
（2）血小板源性生長因子(PDGF)
PDGF可使處于靜止期的G0細胞進入Gl期及Sl期，是促使ECM產(chǎn)生細胞DNA合成和細胞增殖十分有效的有絲分裂原。PDGF-BB能促使纖維母細胞轉化為MFB，并可介導MFB表達α1(Ⅲ)膠原基因。外源性PDGF直接加入到纖維母細胞培養(yǎng)中，能顯著增強其增殖，這種作用可被抗PDGF抗體所阻斷。在肝臟受損時巨噬細胞、血小板、浸潤的炎細胞、肝星狀細胞（HSC）均可以合成和分泌PDGF，以自分泌和旁分泌的形式發(fā)揮作用，PDGF與其受體結合后，通過RasERK、P13K、鈣通道和Na+H+交換等途徑進行胞內(nèi)信號轉導，促進HSC增殖和遷移，并誘導HSC合成TGF等細胞因子。
（3）堿性纖維母細胞生長因子(bFGF)
bFGF具有多種生物學功能，是重要的促有絲分裂因子，能促進纖維母細胞的有絲分裂、增殖和分化，是纖維化的啟動因子。研究顯示，bFGF可刺激潛活性TGF-β釋放；bFGF作為纖維母細胞增殖的強誘導劑，能刺激纖維母細胞增殖，并能誘導α-SMA的表達；bFGF還能明顯增加I型和Ⅲ型膠原mRNA的表達。在大鼠Heymann腎炎時，bFGF能加劇足細胞的損傷和腎小球硬化，應用抗bFGF抗體治療有效。
（4）白細胞介素-1(IL-1)
IL-1是單核巨噬細胞分泌合成的一種前炎癥細胞因子，分為IL-1α和IL-1β兩種亞型，在組織急性損傷中起重要作用。IL-1能誘導其它炎癥細胞因子(如IL-6)、趨化因子、粘附分子、急性期蛋白和組織蛋白酶等的合成，對嗜中性粒細胞、巨噬細胞具有趨化和促進釋放炎癥介質的作用；IL-1能刺激纖維母細胞增殖和產(chǎn)生ECM成分。
（5）激活素
激活素(activin)一早在性腺發(fā)現(xiàn)的糖蛋白激素，因能刺激垂體細胞分泌卵泡刺激素而得名，后來發(fā)現(xiàn)具有多種生物學功能，屬于TGF-β超家族的成員。激活素參與機體炎癥反應和組織損傷修復過程，一定水平激活素有助于損傷修復過程的正常進行，但其過量表達可能與器官纖維化形成有關。實驗性肝纖維化模型，激活素某些亞基表達水平增高，且可能與TGF-β有協(xié)同作用。博萊霉素誘發(fā)的小鼠肺纖維化，肺組織激活素A表達增加，激活素A可刺激肺纖維母細胞增殖和轉變?yōu)镸FB。動脈粥樣硬化和炎癥性腸病等過程，也有激活素表達的增高。
（6）Fibrosin纖維母細胞刺激因子-1(fibroblast-stimulatingfactor-1)，
是由CD4+淋巴細胞產(chǎn)生的分子量60 kD的細胞因子，該細胞因子與其它纖維母細胞生長因子相似，能結合肝素。Fibrosin能刺激纖維母細胞和HSC增殖，在培養(yǎng)HSC，fibrosin能上調FN mRNA表達。也能刺激纖維母細胞增加膠原的產(chǎn)生。
4抑制纖維化的細胞因子
纖維化形成過程中，細胞在產(chǎn)生致纖維化細胞因子的同時，也釋放一些抑制纖維化的細胞因子，如肝細胞生長因子(HGF)和IFN-γ，它們具有抑制纖維化發(fā)生發(fā)展的作用。
（1）肝細胞生長因子(hepatocytegrowth factor，HGF)
HGF先是由1984年日本Nakamura和1985年美國Michalopoulos分別報道的，其分子量為82000，是由728個氨基酸組成的多肽，為一異二聚體，由輕鏈和重鏈組成。屬不耐熱多糖蛋白。HGF主要由間質細胞（如成纖維細胞、巨噬細胞等）產(chǎn)生。HGF通過與特異性膜受體結合而發(fā)揮其多樣生物學作用，調控細胞生長、分化，除促有絲分裂活性外，還作為一離散因子（scatter factor，SF）促進細胞擴散遷移，誘導多種上皮細胞形成分支管狀結構。HGF對肝細胞和多種上皮細胞具有很強的促增生作用。HGF給藥或基因治療對肝硬化、腎纖維化、肺纖維化等有明顯治療效果。
某些器官纖維化的形成不僅與TGF-β表達增加有關，而且還與HGF表達降低有關。HGF可對抗TGF-β的許多生物學活性，具有抑制纖維化的作用；TGF-β可刺激ECM積聚，而HGF則能通過增加MMP的表達和減少TIMP-1和TIMP-2的表達，促使ECM降解；HGF能明顯抑制TGF-β表達和MFB形成；TGF-β和AngⅡ能對HGF的局部分泌進行負調節(jié)，這負調節(jié)在腎纖維化的發(fā)生中起重要作用。近期還證明，HGF能明顯阻斷由TGF-β介導的腎小管上皮細胞向MFB轉變，減少α-SMA表達和上皮細胞標志E-鈣粘著蛋白(E-cadherin)的喪失。
（2）干擾素
IFN-γ是重要的免疫調節(jié)因子，能抑制纖維母細胞激活和膠原基因表達。有研究證明，IFN-γ能明顯抑制博萊霉素誘導的小鼠肺病理改變和肺纖維化區(qū)TGF-β蛋白表達，降低前膠原纖維αI和αⅢmRNA表達及羥脯氨酸含量的增加。用IFN-γ治療人肝纖維化已取得較好療效。IFN-γ能抑制HSC增殖和激活，降低α-SMA、I、Ⅳ膠原及FN mRNA表達水平。IFN-γ能影響I和Ⅲ型膠原的合成，使培養(yǎng)的纖維母細胞膠原產(chǎn)量下降，其作用部位發(fā)生在前膠原mRNA。原代培養(yǎng)HSC加入IFN-γ后，I、Ⅲ型膠原及FN mRNA表達水平降低。
（三）血管活性物質的作用
1腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）
是作用于循環(huán)系統(tǒng)激素，具有調節(jié)血容量和血壓中起重要作用。近年發(fā)現(xiàn)它也是一局部內(nèi)分泌系統(tǒng)。局部RAS并不依賴于循環(huán)中的腎素、血管緊張素和血管緊張素轉換酶(ACE)，而是獨立地通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮生理和病理作用。腎、心、血管、腎上腺和腦等均有局部RAS。AngⅡ是該系統(tǒng)的效應分子，主要通過與其特異性受體結合而發(fā)揮生物學效應。AngⅡ除具有調節(jié)血流動力學的作用外，近期發(fā)現(xiàn)它還作為一種生長因子和促纖維化因子影響細胞的增殖和分裂，即非血流動力學作用。
RAS在腎纖維化、心肌纖維化、肺纖維化中起著重要作用，在其它器官纖維化形成中的意義近年也引起注意。AngⅡ在腎小球硬化和腎間質纖維化的作用機制：
①影響全身及腎臟的血流動力學，升高腎小球內(nèi)壓力，導致腎小球硬化；
②誘導腎小球系膜細胞及腎間質纖維母細胞的增殖和肥大，活化腎固有細胞和腎間質纖維母細胞，增加ECM蛋白的表達和合成，引起ECM積聚；
③可刺激TGF-β和血漿纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的表達，從而減少ECM的降解；
④對單核細胞具有趨化作用，增加趨化因子的表達；
AngⅡ能以時間和劑量依賴方式增加TGF-β1 mRNA和蛋白表達，并促使TGF-β1活化；在大鼠腎小球系膜細胞加入AngⅡ，能直接引起PAI-1增加及通過TGF-β介導的PAI-1持續(xù)表達；血管緊張素轉換酶抑制劑和AngⅡ受體拮抗劑可減輕腎小球硬化和腎間質纖維化的程度。
RAS在心肌纖維化及心室重塑中的作用：
心臟除受循環(huán)中RAS的作用外，還受心血管局部RAS的影響。AngⅡ可以自分泌或旁分泌的方式作用于心肌和血管的特異性受體，通過多種信號轉導途徑影響心血管功能。在這方面研究得更多的是高血壓心臟病，其他如缺血性心臟病、擴張型心肌病等引起的心肌纖維化，也有RAS參與。
AngⅡ可能對肝和肺纖維化的發(fā)生發(fā)展有一定影響。
在體外培養(yǎng)的人HSC已發(fā)現(xiàn)有AngⅡ1型受體存在，AngⅡ能刺激HSC增殖和收縮。
2內(nèi)皮素(endothdin，ET)
內(nèi)皮素是迄今所知非常強的縮血管物質。主要由血管內(nèi)皮細胞合成，通過自分泌或旁分泌等方式發(fā)揮生物學作用。人和哺乳動物體內(nèi)有3種ET(ET-1、ET-2和ET-3)和3種受體。ET在腎臟、心臟、肝、肺等器官纖維化發(fā)生發(fā)展中有重要作用。
ET通過血流動力學和非血流動力學途徑參與腎臟纖維化的發(fā)生：
①引起腎小球血管收縮，升高腎小球內(nèi)壓力；
②刺激系膜細胞增殖和合成ECM，釋放TNF、PDGF及刺激腎髓質產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫等；
③升高TIMP的水平，減少ECM降解；
④具有血管緊張素轉換酶（ACE）樣活性，可使組織局部AngⅡ合成增加，后者反過來刺激內(nèi)皮細胞合成更多的ET-1；
⑤除了上調TGF-β表達外，ET-1可通過直接刺激腎臟纖維母細胞增殖、增加ECM合成及減少膠原酶活性而促進腎問質纖維化。
ET對心肌纖維化的作用表現(xiàn)：
可促進心肌細胞合成和釋放AngⅡ。ET具有ACE樣活性，可促進Ang I轉化為AngⅡ。因此，認為在心血管很可能存在一個區(qū)域化的ET-AngⅡ相互作用系統(tǒng)，在生理情況下參與局部循環(huán)穩(wěn)態(tài)的調節(jié)，在病理情況參與心肌纖維化和心室重塑的發(fā)生發(fā)展；ET可引起腎上腺釋放醛固酮，其作用比AngⅡ強，ET是醛固酮合成與釋放的強效調節(jié)劑；ET在促進心肌纖維母細胞增生和膠原蓄積方面可起重要作用，并可降低膠原酶活性。
新近研究證明，過度表達人類ET-1的轉基因小鼠，可發(fā)生腎小球硬化和腎間質纖維化。特異ET受體阻斷劑能減輕腎纖維化的程度。HSC表面有大量ET受體，ET-1可刺激這些細胞活化，在活化的HSC表面ET受體表達明顯上調。ET受體拮抗劑能阻斷實驗性肝纖維化大鼠膠原合成和沉積。在實驗性大鼠肺纖維化，ET-1的表達也增加，阻斷ET受體可明顯減輕肺纖維化。在特發(fā)性肺纖維化病人的肺組織ET-1的表達增加，并通過調節(jié)肺纖維母細胞的增殖和a-SMA的表達參與肺纖維化的發(fā)生。在ET-1轉基因小鼠的研究進一步證明，ET-1過度表達與肺纖維化有關。
除上述細胞因子和血管活性物質外，其它細胞因子、趨化因子、粘附分子、細胞凋亡、氧化應激、醛固酮、一氧化氮以及某些ECM成分等，在不同器官纖維化的不同發(fā)展階段也起一定作用。