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潘靈輝綜述
廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科（廣西南寧市530021）
《醫(yī)學(xué)綜述》2005年第09期
摘要：
細胞因子在機體炎癥反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵的作用，根據(jù)細胞因子的特性可分為：促炎細胞因子和抗炎細胞因子；不同的細胞因子在炎癥反應(yīng)中起到不同的作用，本文分別就促炎細胞因子、抗炎細胞因子在炎癥反應(yīng)的作用進行綜述。
關(guān)鍵詞：細胞因子；炎癥；反應(yīng)；
細胞因子在機體免疫應(yīng)答過程中起著十分重要的作用。在某些疾病時，體內(nèi)細胞因子及其受體表達可發(fā)生異常，與機體免疫功能低下或發(fā)生病理損傷有關(guān)。因此，重視對細胞因子及其受體的檢測，同時，研究細胞因子在炎癥反應(yīng)中平衡是非常重要的，細胞因子(cytokine，CK)參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)過程，是當(dāng)前關(guān)于發(fā)病機制的研究熱點之一。根據(jù)CK在炎癥反應(yīng)中的不同作用分為:促炎細胞因子和抗炎細胞因子。本文僅就此作一簡要綜述。
1、細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）
細胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB(nuclear transcriptionfactor-kB，NF-kB)是一類關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以同源或異源二聚體非活性形式存在于幾乎所有類型細胞的胞質(zhì)，它與免疫細胞的活化、Ｔ和Ｂ淋巴細胞的發(fā)育、應(yīng)激性反應(yīng)、細胞凋亡等多種細胞活動有關(guān)。
許多因素可激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ，使其從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位于細胞核，與NF-κＢ反應(yīng)性基因的κＢ位點結(jié)合并調(diào)控NF-κＢ反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。目前，已經(jīng)知道，糖皮質(zhì)激素對LPS誘發(fā)的肺損傷有抑制NF-κＢ的作用。從核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ活化調(diào)節(jié)來分析，核因子NF-κＢ活化調(diào)控存在正、負反饋調(diào)節(jié)。如LPS等活化信號激活核因子NF-κＢ，增強TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-2、ICAM-1的轉(zhuǎn)錄，而TNF-α和IL-1、IL-8作為核因子NF-κＢ的細胞外刺激信號，再次激活核因子NF-κＢ，從而放大了初始的炎癥信號。近年來，有關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κＢ活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，NF-κＢ對炎癥性分子轉(zhuǎn)錄的調(diào)控的研究表明：脂多糖（LPS）致急性肺損傷，可以導(dǎo)致大量的細胞炎前趨化因子、炎性介導(dǎo)細胞因子產(chǎn)生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8以及趨勢細胞巨噬細胞炎性蛋白-1（MIP-1）、MIP-2以及細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達增高，同時，所有這些表達均由于炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時，是激活NF-κＢ，將信息轉(zhuǎn)錄至細胞內(nèi)的結(jié)果。但是，NF-κＢ活化在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）發(fā)病中的作用國外仍然存在爭議，一些研究報告認為：內(nèi)毒素可致大鼠ALI與NFκＢ活化、腫瘤壞死因子（TNF-α）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）表達無關(guān)。
肺泡巨噬細胞是肺部啟動炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)細胞免疫與體液免疫的關(guān)鍵細胞，巨噬細胞過度分泌炎癥介質(zhì)與細胞核因子NF-κＢ家族的活化有關(guān)。
研究結(jié)果表明，肺泡巨噬細胞可能是調(diào)整機械通氣致肺損傷（VILI）的主要致敏細胞。在ALI/ARDS早期病人，機械性牽張可導(dǎo)致中性粒細胞基質(zhì)金屬蛋白-9（MMP-9）明顯升高，說明肺巨噬細胞在肺重塑過程中的重要作用。肺泡巨噬細胞在激活細胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）過程中起重要作用，肺內(nèi)NF-kB激活可導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)細胞因子和促炎介質(zhì)持續(xù)增高表達，如TNF-α、C-X-C細胞因子和巨噬細胞促炎蛋白-2（MIP-2）水平明顯增高，加重肺損傷。說明肺損傷時肺泡巨噬細胞導(dǎo)致NF-kB的激活，有學(xué)者認為：對ALI/ARDS的通氣治療造成肺組織損傷，炎癥介質(zhì)介導(dǎo)微循環(huán)系統(tǒng)以及肺微血管通透性增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)性、肺泡性水腫的結(jié)果。
2、細胞因子
2.1致炎細胞因子
目前研究表明，炎癥反應(yīng)與一些細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8有密切的關(guān)系。
2.1.1白介素-1(interleukin-1，IL-1)
IL-1是一種能激活多種免疫和炎癥細胞的前炎性細胞因子，主要由單核/巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞分泌。IL-1包括IL-1a和IL-1b，前者為分泌型，而后者則多與細胞結(jié)合。IL-1b能通過自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)抗原遞呈細胞表面免疫分子的表達，為T淋巴細胞的活化提供第二信號，促進B細胞的增生、分化，介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，由此激活補體，增強細胞免疫和體液免疫介導(dǎo)的組織損傷過程，此外，IL-1b還能促進血管內(nèi)皮-白細胞黏附分子的表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位，從而引起一系列炎癥反應(yīng)和組織破壞，其細胞因子mRNA的表達與炎癥程度成正相關(guān)，可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標(biāo)。在內(nèi)毒素、細菌引起的炎癥反應(yīng)中，IL-1的表達增高，IL-1引起嗜堿性粒細胞、中性粒細胞脫顆粒；引發(fā)細胞產(chǎn)生前列腺素、膠原酶等。促使T和B淋巴細胞的分裂、增生。作用于靶細胞，促進急性期蛋白的合成和產(chǎn)生發(fā)熱等炎癥反應(yīng)。
2.1.2白介素-6(IL-6)
IL-6原被確定為B細胞生長因子，由激活的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌，能被IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)。當(dāng)炎癥刺激時，由單核細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞所釋放，也是急性期反應(yīng)的主要細胞因子。其生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1b。IL-6可以激活NK-kB而誘導(dǎo)細胞間黏附分子(ICAM-1)的極化表達，后者是在炎癥患者中性粒細胞-上皮細胞間相互作用中起重要作用的一種黏附顆粒。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，故克羅恩?。–D）活動期患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高。外周血IL-6的水平已被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個相關(guān)指標(biāo)。無論在ARDS前期和已確認的ARDS整個過程，病人BALF的IL-6均明顯升高，同時可溶性的IL-6受體IL-6R亦升高。在ARDS急性期，肺內(nèi)IL-6具有促炎特性，能使中性粒細胞募集，PMNs滲透，產(chǎn)生中性粒細胞介導(dǎo)的組織損害和導(dǎo)致肺水腫。IL-6是一個復(fù)合功能的細胞因子，既有致炎作用又有抑制炎癥反應(yīng)的作用。
2.1.3白介素-8(IL-8)
IL-8是一種強而有力的中性粒細胞趨化和活化因子，由單核細胞、上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF和外源性因子細菌多糖(LPS)的刺激下合成和分泌，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細胞可使中性粒細胞外型改變，促使其脫顆粒；激活中性粒細胞并使其產(chǎn)生呼吸爆炸（respiratory burst），促進中性粒細胞的溶酶體酶活性和吞噬作用；對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定的趨化作用。目前認為TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)而產(chǎn)生的，且與病灶的大體炎癥程度成正相關(guān)，尤其是有大量中性粒細胞浸潤的隱窩膿腫的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其mRNA檢測可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標(biāo)。研究表明：IL-8水平升高與PMNs升高相一致，IL-8有可能作為炎癥反應(yīng)與肺損傷嚴重性的早期標(biāo)志。
2.1.4腫瘤壞死因子（TNF）
目前研究較多的是TNF-α。
TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，LPS是較強的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細胞/巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。T淋巴細胞、T細胞雜交瘤、T淋巴樣細胞系以NK細胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細胞產(chǎn)生TNF-α。此外，中性粒細胞、LAK、星狀細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞亦可產(chǎn)生TNF-α。TNF-α能提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。TNF預(yù)先與內(nèi)皮細胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進中性粒細胞粘附到內(nèi)皮細胞上，從而刺激機體局部炎癥反應(yīng)，TNF-α的這種誘導(dǎo)作用要比TNF-β為強。TNF刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1，并調(diào)節(jié)NHCⅡ類抗原的表達。中毒性休克是由于細菌內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生過量TNF-α，引起發(fā)熱，心臟、腎嚴重損害，呼吸、循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關(guān)。其發(fā)病機理可能是TNF刺激內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血反應(yīng)。
3.粘附分子（ICAM-1、P-選擇素）
近年來的許多研究表明，中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附是炎癥反應(yīng)的初期現(xiàn)象，是其進一步移行入肺組織的基礎(chǔ)，也是中性粒細胞引起內(nèi)皮細胞、肺組織損傷的關(guān)鍵。中性粒細胞表面的粘附分子整合素（CD11b/CD18）與內(nèi)皮細胞相應(yīng)的配體細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的結(jié)合在中性粒細胞-內(nèi)皮細胞粘附中起關(guān)健作用。ICAM-1和P-選擇素表達需經(jīng)細胞因子或細菌脂多糖（LPS）等誘導(dǎo)調(diào)節(jié)，細胞因子如血小板激活因子（PAF）、IL-1、TNF-α、可誘導(dǎo)ICAM-1的表達上調(diào)，粘附分子相互作用，導(dǎo)致白細胞快速粘附，并隨著血液滲出并跨過內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，白細胞上的L-選擇素的內(nèi)皮細胞上的P-選擇素、E-選擇素之間的相互作用，對于白細胞跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移到炎癥部位是一個重要機制。
細胞因子、粘附分子的過度表達是發(fā)生急性肺損傷的根本原因。細胞因子的表達受特定轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，其中核因子NF-κＢ參與多種細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中可能起到重要作用。
4、抑炎細胞因子
目前，已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反應(yīng)因子(ciliary reactive factor)、細菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用，能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。有作者發(fā)現(xiàn)，患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)，因此，應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細胞因子的調(diào)節(jié)劑，下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能，可望阻止SIRS的發(fā)展并預(yù)防MODS的發(fā)生。IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質(zhì)，可作為細胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和膿毒休克。有報道認為，IL-10、IL-13、IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護作用，這種保護作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-α、TNF-γ及IL-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。
4.1.1白細胞介素-4（IL-4）
IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學(xué)特性是刺激B細胞生長、增強B細胞MHC類抗原的表達、調(diào)節(jié)造血功能、增強正常休止期T細胞的活性和生長能力。當(dāng)用于干預(yù)LPS的刺激作用時，可促進IgG1和IgE的生成，能下調(diào)CD14的表達，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達，還能降低LPS誘導(dǎo)AP-1的結(jié)合活性和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性等。初步的研究表明：在LPS刺激之前，預(yù)先經(jīng)IL-4孵化的肝細胞、單核/吞噬細胞中可溶性IL-1受體拮抗劑(sIL-1ra)表達增多，由于sIL-1ra是膿毒癥時急性期蛋白的重要組成部分，其大量分泌能顯著減輕膿毒癥時IL-1的刺激作用，從而抑制炎癥反應(yīng)的進一步發(fā)展。
4.1.2白細胞介素-10(IL-10)
白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）作為一種抗炎因子，是一種多功能的細胞因子，能抑制腎小球系膜細胞及其炎癥因子的分泌。作為輔助T細胞及單核/巨噬細胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細胞/巨噬細胞產(chǎn)生其它的細胞因子如TNF-α、干擾素（IFN-g）、IL-1β等。在ARDS病人的BALF中亦能檢測到IL-10，但其濃度要較其它細胞因子要低得多。IL-10在人肺的功能、與ALI/ARDS的相關(guān)關(guān)系，ARDS期，IL-10低水平表達是否與機體未能有效抑制肺的炎癥反應(yīng)有關(guān)等問題尚有待于進一步研究。
4.1.3白細胞介素-13（IL-13）
IL-13在調(diào)節(jié)巨噬細胞功能和減少炎癥因子產(chǎn)生方面與IL-4相似，下調(diào)炎癥性細胞因子和趨化因子的合成，還可提高活性氧（全O2）介導(dǎo)損傷小鼠生存率，對缺血-再灌注損傷（IRI）有保護作用。IL-13有一些IL-4沒有的功能，如上調(diào)MHCⅡ類分子表達，促進IgE類型轉(zhuǎn)變。Li等發(fā)現(xiàn)小鼠ARDS發(fā)生率與肺組織IL-13表達增加有關(guān)。內(nèi)源性IL-13和分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)一樣，在肺缺血-再灌注損傷（LIRI）中起調(diào)節(jié)作用。同時，IL-13具有趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導(dǎo)單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生；協(xié)同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE；誘導(dǎo)大顆粒淋巴細胞(LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用。
5.小結(jié)：
近幾年來模擬細胞因子及其抗體的藥物預(yù)防炎癥反應(yīng)動物模型中獲得了很大的成功。但應(yīng)用到臨床后卻未取得明顯的療效，主要是由于細胞因子數(shù)量及其種類繁多，相互作用形成了一個級聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，針對幾種細胞因子難以阻止炎癥的進一步發(fā)展。但是細胞因子對機體所造成的影響是通過胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來完成的，阻斷某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在有效地減少炎癥發(fā)生的同時，還能調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生。同時，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑又很有限，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行干預(yù)比針對細胞因子可能會取得更好的效果。因此，我們認為以后研究重點應(yīng)著眼于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的具體作用機制上，才能更好地減少炎癥的發(fā)生。