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何云凌吳麗穎朱玲玲范明
《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》2012年03期
【作者單位】：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所認(rèn)知科學(xué)研究室
收稿日期：2011-05-06，接受日期：2011-11-04
【摘要】：
低氧是一種典型的應(yīng)激環(huán)境，細(xì)胞在低氧條件下能量和氧化代謝發(fā)生改變，其中線粒體產(chǎn)生的大量活性氧嚴(yán)重威脅細(xì)胞的存活。線粒體自噬是近年來被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞適應(yīng)低氧的一種適應(yīng)性代謝反應(yīng)。細(xì)胞在低氧條件下能通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)，激活BNIP3/BNIP3L及Beclin-1介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)線粒體自噬，終減少ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞的存活，使機(jī)體產(chǎn)生低氧適應(yīng)。綜述了線粒體自噬在低氧適應(yīng)中的作用及其機(jī)制。
氧在生命體能量代謝和穩(wěn)態(tài)平衡中具有至關(guān)重要的作用，它是維持機(jī)體正常發(fā)育和生長重要的生命要素。機(jī)體多種器官或組織處于生理性低氧狀態(tài)中，并且這種低氧環(huán)境影響著機(jī)體的生理機(jī)能。然而，人們更關(guān)注的是病理狀態(tài)下的低氧對人類健康的威脅，如心、腦缺血/缺氧及高原等特殊低氧環(huán)境對機(jī)體造成的損傷。因此，研究低氧對機(jī)體功能的調(diào)節(jié)具有重要意義。
線粒體是對低氧反應(yīng)尤為敏感的細(xì)胞器，在低氧下線粒體功能將發(fā)生重大調(diào)整以適應(yīng)低氧環(huán)境。細(xì)胞在低氧應(yīng)激時(shí)受到的至大威脅并不是由于線粒體氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)受抑制而導(dǎo)致的ATP生成的減少，而是電子傳遞鏈至后的電子受體氧分子供應(yīng)不足導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的大量產(chǎn)生。ROS恣意攻擊細(xì)胞內(nèi)的脂類、蛋白質(zhì)、DNA等大分子物質(zhì)，甚至是細(xì)胞器，使它們發(fā)生氧化損傷，終威脅細(xì)胞的生存。所幸，細(xì)胞中存在著一系列調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，線粒體自噬便是新近被發(fā)現(xiàn)尤為重要的調(diào)控途徑之一，細(xì)胞通過降解受損或老化的線粒體保障細(xì)胞內(nèi)氧化還原的穩(wěn)態(tài)。目前這種適應(yīng)性代謝機(jī)制在低氧應(yīng)激等領(lǐng)域正受到密切的關(guān)注。
1低氧
在正常的生理狀態(tài)下，機(jī)體的器官或組織并非處于20％的氧環(huán)境中，而是處于一種相對低氧的環(huán)境，這就是生理性低氧。例如，在胚胎發(fā)育過程以及成體腦組織中氧均處于較低的濃度，并且這種低氧環(huán)境對于胚胎發(fā)育和成體腦組織行使正常生理功能是重要的。而另一方面，機(jī)體正常的氧供給如果得不到保障會造成一系列的病變，例如高原低氧引起的高原病、心肌缺血造成的心肌損傷、腦中風(fēng)或腦缺血引起的神經(jīng)退行性疾病、新生兒圍產(chǎn)期缺氧導(dǎo)致的腦癱等。此外，惡性腫瘤生長過程中，因增殖過快造成局部組織嚴(yán)重缺氧，這也正是腫瘤的重要特征之一。因此，研究低氧導(dǎo)致的機(jī)體代謝功能的變化及其發(fā)生改變的機(jī)制，不僅有助于人們對胚胎發(fā)育、成體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)活動等正常生理功能的了解，還有助于人們對缺血缺氧性疾病，以及癌癥等多種疾病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識，促進(jìn)對相關(guān)疾病的預(yù)防和治療。
2線粒體自噬
2．1細(xì)胞自噬與線粒體自噬
自噬(autophagy)是一種通過形成雙層膜的自噬體(autophagosome)包裹胞質(zhì)、細(xì)胞器和蛋白質(zhì)聚合物，并運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行分解代謝的過程。過去，自噬一直被視為一種死亡程序誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。而近些年的研究發(fā)現(xiàn)，自噬是對低氧、營養(yǎng)匱乏、病原體感染等外源性刺激的重要適應(yīng)性反應(yīng)。它不僅能通過降解形成氨基酸、核苷酸等物質(zhì)供能量循環(huán)，還能作為一種防御機(jī)制清除胞質(zhì)內(nèi)受損的細(xì)胞器和代謝產(chǎn)物，保護(hù)受損的細(xì)胞。通過藥物處理等抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生，能促使細(xì)胞在外界條件刺激下發(fā)生凋亡，則反向證明了細(xì)胞自噬的保護(hù)性作用。根據(jù)降解靶物是否具有特異性，將自噬分為兩種類型：即營養(yǎng)匱乏能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生非選擇性的自噬，該類型的自噬目的是維持基本的物質(zhì)能量代謝；另一種是在營養(yǎng)供應(yīng)充足的條件下發(fā)生的靶物特異性的自噬，主要是清除受損的細(xì)胞器和代謝產(chǎn)物，防止其對細(xì)胞造成進(jìn)一步的損傷。靶物特異性的自噬包括線粒體自噬(mitophagy)、過氧化物酶體自噬(pexophagy)、核糖體自噬(ribophagy)等，其中線粒體自噬作為細(xì)胞內(nèi)自噬的一種形式，正因?yàn)槠淠茉诙喾N病理生理?xiàng)l件下發(fā)揮重要的促存活作用而受到人們的關(guān)注。
在早期肝細(xì)胞糖代謝功能的研究中，人們在電子顯微鏡下初次觀察到哺乳動物細(xì)胞中存在溶酶體包裹隔離線粒體的現(xiàn)象。Lemasters等在總結(jié)酵母研究中發(fā)現(xiàn)這種線粒體特異性的自噬現(xiàn)象，于2005年初次提出“線粒體自噬(mitophagy)”的概念，隨后，進(jìn)一步的研究證實(shí)，線粒體損傷能誘導(dǎo)線粒體特異性自噬的發(fā)生。在酵母中的研究發(fā)現(xiàn)，與自噬相關(guān)的Atg32(autophagy related gene 32)基因以自噬受體的形式參與線粒體的自噬降解，但Atg32的表達(dá)并不影響其他途徑自噬的發(fā)生。而在哺乳動物中的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線粒體受到損傷并導(dǎo)致膜電位(mitochondrial membrane potential，Δψm)降低時(shí)，能通過帕金森病相關(guān)蛋白PINK1和Parkin介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。PINK1是一種線粒體膜蛋白，在正常條件下以線粒體膜電位依賴性的方式被快速降解，線粒體膜電位的降低能穩(wěn)定PINK1蛋白，使線粒體膜上的PINK1聚集，這樣PINK1就能招募具有E3泛素連接酶活性的Parkin從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位至功能紊亂的線粒體上，由PINK1招募的Parkin隨后將線粒體底物進(jìn)行泛素化標(biāo)記，并導(dǎo)致線粒體發(fā)生自噬性降解。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2家族中的NIX能通過誘導(dǎo)線粒體膜電位的降低使自噬體特異性地識別和降解線粒體，并且這種NIX依賴性的線粒體自噬對于紅細(xì)胞成熟過程中線粒體的清除是重要的。上述的研究結(jié)果證實(shí)，線粒體自噬不僅是一種具有選擇性的自噬過程，它還在疾病防御和機(jī)體發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。
2．2凋亡與線粒體自噬
自噬與細(xì)胞死亡存在密切的聯(lián)系。一方面，在應(yīng)對低氧等多種應(yīng)激環(huán)境時(shí)，自噬能通過降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和損傷的細(xì)胞器防止細(xì)胞觸發(fā)凋亡途徑，發(fā)揮重要的細(xì)胞保護(hù)作用。另一方面，在長期或劇烈的外界環(huán)境刺激下，持久的自噬則會直接導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。
線粒體是細(xì)胞中氧化還原平衡以及能量代謝的重要場所，也是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)節(jié)部位，因此在細(xì)胞生存和死亡中扮演著重要角色。通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP是線粒體尤為重要的功能之一，線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的同時(shí)，還伴隨產(chǎn)生O2、H2O2等多種ROS。應(yīng)激條件下，線粒體外膜如果因受ROS攻擊而破裂會使線粒體向胞質(zhì)內(nèi)釋放細(xì)胞色素c、凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducingfactor，AIF)等凋亡相關(guān)蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡途徑．但是，線粒體自噬可以作為一種防御機(jī)制能清除損傷的線粒體和過量產(chǎn)生的ROS，確保細(xì)胞內(nèi)線粒體功能穩(wěn)定，促進(jìn)應(yīng)激環(huán)境中細(xì)胞的存活。反之，如果線粒體自噬的防御功能得不到充分發(fā)揮，過量產(chǎn)生的ROS將誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡等途徑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
3低氧通過HIF-1、ROS調(diào)控線粒體自噬
低氧廣泛存在于多種病理生理環(huán)境中，對細(xì)胞中線粒體的功能影響尤其大。氧濃度的降低會抑制線粒體的氧化磷酸化功能，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生更多的ROS，致使氧化還原代謝紊亂。線粒體自噬能通過減少ROS的產(chǎn)生平衡這一代謝紊亂。那么，在低氧條件下線粒體自噬如何被激活?其調(diào)控途徑有哪些?闡明這些問題將有助于人們對機(jī)體自我調(diào)節(jié)的低氧適應(yīng)有更深入的理解。
3．1 HIF-1
低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)是機(jī)體維持氧穩(wěn)態(tài)信號系統(tǒng)中關(guān)鍵的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，由一個(gè)受氧調(diào)節(jié)的。亞基和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞基組成。常氧條件下，脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylases，PHDs)會將HIF-1α402和564位點(diǎn)上的脯氨酸殘基羥基化，從而使HIF-1α被腫瘤抑制蛋白VHL(vonHippel-Lindau)識別進(jìn)入泛素化-蛋白酶體途徑降解。另一方面，HIF-1抑制因子(factor inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH-1)能將HIF-1α803位點(diǎn)上的天冬酰胺殘基羥基化，阻止HIF-1α與轉(zhuǎn)錄共激活因子CBP/p300的結(jié)合，從而抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性。低氧條件下，PHDs由于缺乏底物O2使羥基化受阻，HIF-1α得以穩(wěn)定表達(dá)。此外，當(dāng)FIH-1活性受到低氧抑制時(shí)，可以解除對HIF-1轉(zhuǎn)錄活性的影響。HIF-1α入核后與β亞基形成HIF-1異二聚體，HIF-1靶向性地與低氧反應(yīng)元件(hypoxia responsiveelement，HRE)結(jié)合，并調(diào)控下游基因的表達(dá)。受到HIF-1調(diào)控的下游基因多達(dá)數(shù)百種，它們參與調(diào)節(jié)線粒體及糖代謝、血管及紅細(xì)胞生成、胚胎發(fā)育、細(xì)胞死亡及增殖分化、炎癥和腫瘤生長等多種病理生理過程。
3．2 ROS與HIF-1
線粒體是氧化磷酸化的場所，是細(xì)胞的主要供能單位，同時(shí)也是細(xì)胞消耗氧的主要細(xì)胞器。線粒體功能的正常行使依賴于氧的正常供應(yīng)。在低氧條件下，線粒體電子傳遞鏈因?yàn)闆]有充足的氧分子充當(dāng)電子的受體而發(fā)生紊亂，電子傳遞鏈通過復(fù)合體Ⅰ(NAOH脫氫酶)，復(fù)合體Ⅱ(琥珀酸脫氫酶)和復(fù)合體Ⅲ(細(xì)胞色素c還原酶)產(chǎn)生大量的ROS。ROS中H2O2的增多能通過激活Rac或Rho等小GTP酶(smallGTPases)介導(dǎo)的信號通路抑制PHDs的催化活性，從而穩(wěn)定HIF-1α。穩(wěn)定表達(dá)的HIF-1先能激活丙酮酸脫氫酶(PDH)激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1，Pdk1)基因的表達(dá)，PDK1通過磷酸化作用使PDH的催化亞基失活，從而阻礙丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A進(jìn)入線粒體的三羧酸循環(huán)，這樣就減少了由電子傳遞鏈產(chǎn)生的ROS。另一方面，HIF-1能通過激活下游基因的表達(dá)改變電子傳遞鏈復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制ROS的產(chǎn)生(圖1)。研究證明，低氧條件下，HIF-1通過激活細(xì)胞色素c氧化酶由COX4-1向COX4-2轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變抑制了電子傳遞鏈中ROS的產(chǎn)生。此外，近期的研究還顯示，HIF-1能夠調(diào)節(jié)低氧條件下細(xì)胞miRNA-210的表達(dá)，而miRNA-210能抑制電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ中必需組分鐵硫簇組裝蛋白ISCU1/2的表達(dá)，因此通過影響復(fù)合體Ⅰ的正常表達(dá)，從而調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生。
當(dāng)細(xì)胞遭受劇烈或長期的低氧刺激時(shí)，會產(chǎn)生大量的ROS打破上述幾種維持氧化還原穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，從而對線粒體造成傷害。研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞中還存在著一種由HIF-1介導(dǎo)的線粒體自噬途徑，能夠通過改變代謝方式來適應(yīng)這種低氧刺激，促進(jìn)細(xì)胞存活。
3．3 HIF-1調(diào)控線粒體自噬的作用途徑
在HIF-1下游的諸多靶基因中，有一類能編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)．BNIP3(Bcl-2 and adenovirus E1B 19kDa-interacting protein 3)和BNIP3L(BNIP3-like)是兩種受HIF-1直接調(diào)控的細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白，它們均為Bcl-2家族中只含BH3結(jié)構(gòu)域(The Bcl-2 homology domain 3-Only，BH3-only)亞家族中的成員。BNIP3是BH3-only家族中的一員，也是一種HIF-1依賴性的基因，其啟動子中含有HRE，并且在適度低氧條件下能被誘導(dǎo)表達(dá)。BNIP3L也被稱為NIX，是一種BNIP3類似物，與BNIP3擁有56％的序列同源性，它同樣也是BH3-only家族中的一員并能被低氧誘導(dǎo)表達(dá)。過去，BNIP3和BNIP3L被普遍認(rèn)為是促凋亡蛋白，在腫瘤細(xì)胞遭受低氧時(shí)被誘導(dǎo)表達(dá)并與細(xì)胞死亡密切相關(guān)。然而，近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，BNIP3和BNIP3L在促進(jìn)細(xì)胞存活的自噬過程中發(fā)揮著重要作用。2008年，Zhang等證明了低氧能通過BNIP3依賴的方式誘導(dǎo)線粒體自噬。另外，在大鼠心臟組織的研究也發(fā)現(xiàn)，HIF-1依賴性的BNIP3表達(dá)對于線粒體自噬是重要的。與BNIP3相似，Sandoval等在紅細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中證明，BNIP3L能引發(fā)線粒體自噬并且在紅細(xì)胞分化過程中很重要。Bellot等在多種正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中均證實(shí)，當(dāng)細(xì)胞經(jīng)受低氧(1％O2)或者嚴(yán)重缺氧(0．1％O2)處理時(shí)，能通過HIF-1介導(dǎo)的BNIP3和BNIP3L表達(dá)促使線粒體自噬的發(fā)生，從而防止細(xì)胞死亡，甚至在經(jīng)過一周低氧處理后這種現(xiàn)象仍然能被觀察到。
BNIP3和BNIP3L是低氧誘導(dǎo)激活線粒體自噬發(fā)生中的重要信號分子，它們是通過怎樣的機(jī)制激活線粒體自噬呢?Beclin-1在BNIP3/BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬通路中起重要作用(圖1)。Beclin-1是酵母中自噬相關(guān)基因Atg6在哺乳動物中的同源物，被認(rèn)為在激活自噬前體結(jié)構(gòu)中具有重要作用，調(diào)控自噬體的形成。Beclin-1也是一種只具有BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，因此Beclin-1能通過BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2或者Bcl-XL相結(jié)合，而BNIP3和BNIP3L也均是因?yàn)榫哂蠦H3結(jié)構(gòu)域，方可與Beclin-1競爭性地和Bcl-2或者Bcl-XL結(jié)合。當(dāng)BNIP3和BNIP3L表達(dá)升高時(shí)，Beclin-被從Bcl-2/Beclin-1或Bcl-XL/Beclin-1復(fù)合物中釋放出來，游離的Beclin-1能與多種蛋白質(zhì)共同形成Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)復(fù)合體，該復(fù)合體能通過PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)下游多種自噬相關(guān)的Atg蛋白在自噬前體結(jié)構(gòu)中的定位，從而激活線粒體自噬的發(fā)生。Zhang等在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouseembryonic fibroblast，MEFs)上利用短發(fā)夾結(jié)構(gòu)RNA特異性地阻斷Beclin-1的表達(dá)，能抑制HIF-1依賴的BNIP3途徑介導(dǎo)的促細(xì)胞存活作用，而用siRNA靶向性抑制Atg5能產(chǎn)生與抑制Beclin-1表達(dá)相同的結(jié)果。Beclin-1是激活自噬的上游信號分子，而Atg5是線粒體自噬執(zhí)行過程中的關(guān)鍵蛋白，因此Atg5在低氧條件下對于Beclin-1激活的自噬發(fā)生起重要介導(dǎo)作用。
研究證實(shí)，Beclin-1還參與缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，IR)引起的線粒體自噬的發(fā)生。IR中由于氧化應(yīng)激的產(chǎn)生而對組織器官造成損傷。為了減少這種損傷，機(jī)體會通過激活自噬或者凋亡來維持內(nèi)環(huán)境的氧化還原穩(wěn)態(tài)。當(dāng)IR對心肌細(xì)胞造成損傷后，心肌細(xì)胞中的自噬過程也受到相應(yīng)的影響，通過過表達(dá)Beclin-1能增強(qiáng)自噬過程，對細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。IR誘導(dǎo)并激活線粒體自噬的現(xiàn)象不僅在心肌細(xì)胞中被觀察到，而且在腎細(xì)胞和肝細(xì)胞中也觀察到同樣的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，IR能誘導(dǎo)腎臟中Beclin-1的表達(dá)，引起自噬的發(fā)生，而過表達(dá)Bcl-XL能降低這種誘導(dǎo)效應(yīng)。在肝臟中通過誘導(dǎo)Beclin-1等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)能產(chǎn)生類似于IR的作用。上述的這些研究結(jié)果暗示了缺血/再灌注過程中，通過線粒體自噬清除受到ROS損傷的線粒體，這在細(xì)胞減緩低氧損傷和促進(jìn)存活中起著重要的作用。
Beclin-1介導(dǎo)的自噬途徑在低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬中起著關(guān)鍵的作用，但它并不是BNIP3和BNIP3L調(diào)節(jié)自噬的僅有通路。有一種理論認(rèn)為，BNIP3和BNIP3L能直接引發(fā)線粒體膜的去極化，而線粒體的去極化足以導(dǎo)致線粒體發(fā)生自噬。另有研究報(bào)道，BNIP3L能與自噬發(fā)生所必需的Atg8家族中的成員相互作用，特別是γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白(GABA-receptor-associatedprotein，GABARAP)和LC3(microtubule-associated protein1 light chain 3，MAP 1 LC3)。LC3是哺乳動物中存在的酵母自噬相關(guān)基因Atg8的同源物，也是一種泛素類蛋白，在線粒體自噬中起重要作用，同時(shí)也是一種自噬體標(biāo)志物。BNIP3L與已經(jīng)證實(shí)的Atg8相互作用因子p62相似，都含有LC3相互作用區(qū)并能與GABARAP和LC3相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)并定位于線粒體外膜上的BNIP3L與自噬體標(biāo)志物GABARAP和LC3的結(jié)合介導(dǎo)自噬體靶向性清除損傷的線粒體。
3．4 ROS調(diào)控線粒體自噬的作用途徑
線粒體中ROS的大量產(chǎn)生導(dǎo)致氧化失衡是誘導(dǎo)適應(yīng)性線粒體自噬的主要原因。ROS造成的氧化應(yīng)激不僅能通過HIF-1介導(dǎo)的信號途徑誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，還能通過激活其他多種信號分子控制的途徑對細(xì)胞自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)(圖1)。
研究發(fā)現(xiàn)，外源H2O2處理能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體損傷的產(chǎn)生，并激活自噬。在氧化應(yīng)激條件下，堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族的轉(zhuǎn)錄因子NRF2(nuclear factor erythroid 2-related factor2)能誘導(dǎo)p62蛋白的表達(dá)，p62反過來又能激活NRF2，進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。p62也被稱為SQSTM1(sequestosome 1)，它能將氧化損傷或者未折疊的蛋白質(zhì)運(yùn)送至自噬途徑降解。p62還能與LC3相互作用，在連接自噬體和損傷線粒體中起靶向調(diào)節(jié)作用。此外，ROS還能通過另一種低氧誘導(dǎo)因子HIF-2α(hypoxiainducible factor-2)調(diào)控自噬。在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α能調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶2(superoxidedismutase 2，SOD2)的活性并減少ROS含量。研究還發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)上調(diào)的HIF-2α能通過激活轉(zhuǎn)錄因子FOXO3(forkhead boxO3)調(diào)節(jié)BNIP3的表達(dá)。長期低氧時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子PERK(PKR-like ERkinase)能被激活，并誘導(dǎo)其下游LC3和Atg5的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控自噬。ROS還能通過多種其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞中非線粒體途徑的自噬，降解細(xì)胞中受損傷的大分子物質(zhì)以及細(xì)胞器，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞存活的作用。
4小結(jié)及展望
線粒體自噬作為一種選擇性的細(xì)胞自噬途徑，與細(xì)胞的其他自噬相似，在細(xì)胞生存中發(fā)揮重要作用。特別是當(dāng)細(xì)胞受到以低氧應(yīng)激為代表的外環(huán)境刺激時(shí)，線粒體自噬能通過特異性降解受損的線粒體來防止進(jìn)一步的損傷，保護(hù)細(xì)胞存活。同樣在多種病理生理?xiàng)l件下，線粒體自噬能通過降解細(xì)胞內(nèi)受到損傷的線粒體和清除過量產(chǎn)生的ROS來防止細(xì)胞進(jìn)入死亡途徑。因此，細(xì)胞通過線粒體自噬這一主動調(diào)節(jié)過程能增強(qiáng)機(jī)體在低氧等環(huán)境下的適應(yīng)能力，也有可能成為相關(guān)疾病的預(yù)防與治療的潛在靶點(diǎn)。