方夢蝶劉波劉偉
《中國細胞生物學學報》2012年04期
【作者單位】：浙江大學醫(yī)學部生物化學與分子生物學系
【摘要】：
自噬是真核細胞中進化上高度保守的、用于降解和回收利用細胞內生物大分子和受損細胞器的過程。自噬的完成依賴于正常的溶酶體功能，與機體的多種生理和病理過程密切相關。自噬研究已成為當前生命科學研究的熱點，揭示自噬的發(fā)生機制、自噬與疾病發(fā)生的關系對預防與治療多種人類重大疾病具有重要意義。該文旨在概括目前自噬的研究進展，重點介紹細胞自噬的發(fā)生機制及其與疾病的關系。
1引言
維持正常的物質代謝平衡是保證一切生命活動順利進行的基礎。真核細胞內物質的分解代謝主要有兩條途徑：泛素蛋白酶體途徑和自噬(autophagy)途徑。泛素蛋白酶體途徑以待降解蛋白質的泛素化為標志，并通過蛋白酶體將其分解。此途徑主要選擇性地降解細胞內的短效蛋白質。細胞內的長效大分子及受損的細胞器則主要通過自噬途徑降解。研究表明，正常的自噬過程對細胞內環(huán)境的穩(wěn)定及細胞生命活動的順利進行十分重要。發(fā)育過程中，自噬障礙嚴重影響胚胎細胞的正常分化和胚胎發(fā)育。細胞自噬還與許多疾病的發(fā)生密切相關，如神經退行性疾病、癌癥、病原微生物感染等。
2自噬的定義及分類
自噬是真核生物中一種進化上高度保守的、用于降解和回收利用細胞內生物大分子和受損細胞器的過程。自噬大致被分為以下三種：宏自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediatedautophagy)。一早觀測到的自噬現(xiàn)象是宏自噬。1956年，Clark用電鏡觀察新生小鼠腎組織時發(fā)現(xiàn)細胞中含有大量具有膜性結構的致密體，而且其中常含有類似于線粒體等的胞質結構。在1963年的溶酶體國際會議上，Christiande Duve將這種細胞中存在的包裹細胞質和細胞器的膜泡發(fā)生現(xiàn)象定義為自噬。目前，對自噬的研究主要集中在宏自噬，其機制也更為清楚，常被人們狹義地等同為細胞自噬；而微自噬則是胞內物質直接通過溶酶體膜的內陷被吞噬，并形成溶酶體內膜泡，這種內膜泡將其包裹物釋放到溶酶體中降解；分子伴侶介導的自噬是一種特異性地含有KFERQ模序蛋白質的蛋白質降解途徑，這些含KFERQ模序的蛋白質可被分子伴侶HSC70識別并通過LAMP2A蛋白轉運入溶酶體中被降解。雖然三種細胞自噬的發(fā)生方式各不相同，但在細胞應對外界刺激、清除受損物質過程中共同發(fā)揮著重要的作用。
另外，根據(jù)細胞所處環(huán)境及自噬發(fā)生的程度不同，細胞自噬還可分為基礎自噬和誘導自噬?；A自噬是一種在大多數(shù)細胞中持續(xù)發(fā)生而水平相對較低的細胞自噬過程，對細胞內物質的更新及細胞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的作用。例如：基礎自噬被阻礙將導致神經元中泛素化蛋白質的積累，從而引發(fā)神經元變性，造成神經退行性疾病。在小鼠肝臟中特異敲除自噬基因Atg7(autophagy related gene 7)能明顯引起肝癌的形成。與基礎自噬相比，誘導自噬的發(fā)生程度明顯強烈，是細胞應對外界刺激的一種保護反應。缺少營養(yǎng)物質或能量、受到氧脅迫等情況下，細胞的自噬水平在短時間內劇烈升高，如哺乳動物出生后初期，由于母體不再提供營養(yǎng)來源，幼體的細胞自噬非?；钴S，這為維持其生命活動起了非常重要的作用。
3自噬發(fā)生的過程
自噬發(fā)生需要經過以下幾個階段：自噬前體形成；自噬前體延長包裹自噬的底物，自噬泡形成；自噬泡與溶酶體融合完成底物降解(圖1)。
在自噬起始信號的調控下，細胞質中形成杯狀的雙層膜結構的自噬前體；然后，自噬前體在一些自噬蛋白的作用下逐漸延長，如伴隨此過程的LC3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，自噬蛋白Atg8在哺乳動物中的同源物)不斷被募集到自噬前體上，對自噬前體的延伸起著關鍵的調節(jié)作用。延長的自噬前體，包裹降解底物，形成完全閉合的自噬泡。研究表明，p62蛋白(sequestosome-1)對降解底物的識別和包裹起著關鍵作用。之后，自噬泡通過胞內運輸系統(tǒng)到達溶酶體，自噬泡外膜和溶酶體膜融合，并在溶酶體的水解酶作用下將其包裹物降解。自噬泡與溶酶體的融合標志著自噬泡的完全成熟。自噬泡在到達溶酶體之前也可能先和多泡體(multivesicular body，MVB)融合。另外，自噬底物降解完成后，自噬溶酶體上伸出一個管狀結構，管狀結構可以從頂端斷裂形成原溶酶體，并接受新的溶酶體水解酶，形成成熟的溶酶體，完成溶酶體再生。
隨著人們對自噬發(fā)生過程研究的不斷深入，新的自噬相關蛋白和調控模型不斷被提出，但仍有許多重要環(huán)節(jié)有待明確，如：有關自噬泡膜來源的問題依然存在很大爭議，不同的研究認為自噬泡的膜來源于不同的細胞內結構，如內質網、高爾基體、線粒體外膜和細胞膜等。因此，一種可能的解釋是細胞在以自噬方式應對不同刺激時，其自噬前體膜的來源也是多樣的。如當自噬泡清除來自內質網的底物時其部分膜來源于內質網，而清除來自線粒體的底物時部分膜則可能來自于線粒體。另外，關于參與自噬前體膜彎曲和閉合的分子及其作用機制的報道還很少，自噬泡如何彎曲包裹底物，如何完成的閉合、形成完整的自噬泡仍不清楚。
4自噬的調控
自噬信號調控，對細胞應對不同的外界刺激至關重要?；A自噬與誘導自噬的發(fā)生都受到細胞的嚴密調節(jié)，使其在維持內環(huán)境穩(wěn)定和應對突如其來的刺激時變化自如。目前，作為自噬調控的中心分子TOR(target of rapamycin)是控制細胞自噬的關鍵蛋白，能感受細胞的多種變化信號，加強或降低自噬的發(fā)生水平。細胞內ATP水平、缺氧等細胞信號都可直接或間接通過TOR將其整合，從而改變細胞的自噬發(fā)生，應對不同的外界環(huán)境刺激。
TOR本身是一個調控細胞周期、生長和增殖的絲氨酸/蘇氨酸激酶。正常情況下，TOR通過抑制自噬起始分子Atg1的活性，實現(xiàn)對自噬的控制。在哺乳動物中TOR的同源物mTOR(mammalian target ofrapamycin)處于活化狀態(tài)，磷酸化抑制自噬起始分子ULK1的功能，抑制自噬的發(fā)生。TOR/mTOR能形成TORC1/mTORC1和TORC2/mTORC2兩種復合物。mTORC1包括mTOR、mLST8(也稱為類G蛋白β亞基蛋白GβL)、PRAS40(Proline-rich Akt sub-strate 40 kDa)和Raptor(regulatory-associatedprotein of mTOR)。Raptor是對Rapamycin藥物敏感的組成成分，所以Rapamycin常被用于自噬的研究，通過特異抑制mTORC1的活性而誘發(fā)自噬。另外，mTORC1還通過4E-BP1(eukaryotic initiationfactor 4E binding protein 1)和S6K1(ribosomal p70 S6 kinase 1)調控蛋白合成和核糖體的生物發(fā)生來調節(jié)細胞生長和增殖。mTORC2包括mTOR、mSin1(mammalian stress-activatedprotein kinase-interacting protein 1)、Rictor(rapamycin insensitive companion of mTOR)和Protor(protein observed withrictor)，而Rictor對Rapamy-cin不敏感。mTORC2通過磷酸化Akt(蛋白激酶B)和PKC(蛋白激酶C)，傳遞信號到小GTP酶Rac1和RhoA，參與調節(jié)細胞骨架的形成。但關于mTORC2和自噬的關系卻鮮有報道。
AMPK(adenosine 5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase)是細胞中感受能量狀態(tài)調節(jié)代謝的一個蛋白激酶，在自噬發(fā)生的調控中也發(fā)揮著重要的作用。低ATP水平狀態(tài)下(如饑餓或缺氧)AMPK能感受AMP的水平變化而激活，從而磷酸化TSC2(tuberous sclerosis proteins，一種腫瘤抑制蛋白，可以和Rheb GTP酶結合，避免后者對mTOR的活化)，加劇TSC1/2對Rheb的抑制，終使mTOR的活性被抑制，誘導細胞發(fā)生自噬。另外也有研究表明，AMPK能直接磷酸化Raptor并抑制其活性，導致mTORC1的活性下降。TSC1/2還可以整合來自PI3K-AKT和Raf-1-MEK1/2-ERK1/2的信號，傳遞至mTORC1。如受到生長因子等信號刺激時，Akt被激活，從而磷酸化TSC2并抑制其與TSC1的結合，Raf-1-MEK1/2-ERK1/2也可抑制TSC1/TSC2，終激活Rheb-mTORC1，對細胞自噬的發(fā)生起抑制作用。
5自噬相關分子
自噬的整個過程中，時刻都受到不同的自噬相關蛋白的調控。這些自噬相關蛋白由自噬基因(autophagy-related gene，Atg)編碼，迄今已有34個被成功克隆。這些自噬基因在酵母和哺乳動物中有很好的保守性，是自噬發(fā)生重要的分子。幾乎任何一種自噬基因的缺失或突變都會導致自噬不能發(fā)生或者發(fā)生異常。隨著人們對自噬認識的加深，越來越多的自噬基因及其同源物的功能也被逐漸揭示。其中一些核心自噬蛋白的功能已經研究得比較清楚。根據(jù)其參與自噬發(fā)生的不同階段，這些核心的自噬蛋白被分為五類：Atg1/ULK1蛋白激酶復合體、Vps34-Atg6/Beclin1和Ⅲ型PI3K復合體、Atg9/mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和Atg8/LC3連接系統(tǒng)。
5.1 Atg1/ULK1蛋白激酶復合體
Atg1是頭一個在酵母中被成功克隆的自噬基因，編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與其哺乳動物中同源蛋白ULK1一樣，是自噬泡形成所必需的一種蛋白質。ULK1激酶活性缺失時LC3-Ⅱ不能形成，自噬發(fā)生受到阻礙。ULK1以復合物的形式存在，除了ULK1本身，還包括mAtg13、FIP200(一種與黏著斑激酶FAK相互作用的蛋白)和Atg101。這些蛋白質與ULK1的相互作用對維持ULK1的穩(wěn)定性和激酶活性十分重要。ULK1復合物直接接受自噬中心調控分子mTOR的調節(jié)。營養(yǎng)物質缺乏時，mTOR活性被抑制，mTOR對ULK1和mAtg13的磷酸化抑制作用減弱，使得ULK1激活并磷酸化mAtg13、FIP200和ULK1自身，從而開啟自噬發(fā)生的起步。之后，ULK1/2、ATG13、FIP200從細胞質轉移到內質網或其他特定位置，形成自噬發(fā)生的原核，并進而募集下游的PI3K復合物、LC3分子等產生自噬泡。在營養(yǎng)能量缺乏時，AMPK也可以通過磷酸化ULK1激活其活性，從而進一步促進自噬；當營養(yǎng)物質充分時，mTOR則通過磷酸化ULK1，阻止AMPK對ULK1的磷酸化激活，使ULK1被抑制，避免自噬的發(fā)生。
5.2 Vps34/PI3K-Beclin1復合物
Vps34是哺乳動物中的第Ⅲ類PI3 Kinase。在Vps34復合物中，Vps34因結合Vps15而被激活，并進一步結合Beclin1形成Vps34-Vps15-Beclin1復合體。自噬發(fā)生時，Vps34-Vps15-Beclin和多種自噬相關蛋白結合，傳遞自噬信號促進自噬發(fā)生。如與Atg14結合形成Atg14-Vps34-Vps15-Beclin1復合物參與自噬泡的形成；與胚胎神經發(fā)育相關分子Ambra1結合促進Beclin1誘導自噬的能力；與UVRAG(UV irradiationresistance-associated gene)結合形成UVRAG-Vps34-Vps15-Beclin1在自噬泡成熟和運輸中起作用。Rubicon與UVRAG-Vps34-Vps15-Beclin1復合物結合后負調節(jié)其功能。Bif-1通過與UVRAG和Beclin1結合正調控其對自噬泡形成的功能。Vps34/PI3K-Beclin1復合物促進產生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)，PI3P可以組裝一些含有PX和FYVE結構域的蛋白質到早期自噬泡產生的位置，如DFCP1(doubleFYVE-containing protein 1)和WIPI家族蛋白(WD-repeatdomain protein interacting with phosphoinositides)，促使自噬前體的形成。線蟲中epg-3、epg-4基因突變可造成DFCP-1標記的結構和自噬前體增多、自噬泡增大。EGP-3蛋白可能通過調節(jié)PI3P的水平控制自噬前體的產生，而EGP-4在更早的階段，可能在內質網膜形成初生的自噬前體過程中起作用。目前，Vps34復合物和mTOR的關系以及Vps34的激酶活性如何被調控依然不清楚。部分研究表明，Vps34可以介導饑餓信號對mTOR的抑制。在果蠅中，Vps34的活性依賴于TOR-Atg1信號通路，提示Vps34受TOR調控在自噬泡形成中發(fā)揮作用。Vps34的活性也可以被某些膜結合蛋白(如Rab5)激活，調控Vps34復合物組裝到自噬泡形成部位。此外，Rab5還可以和Vps34復合物結合，幫助Vps34組裝到內吞小泡上，這個過程可能用來產生PI3P，利于內吞小泡的形成。
5.3 Atg9/mAtg9
Atg9是迄今發(fā)現(xiàn)的僅有的一個編碼跨膜蛋白的Atg基因，可能通過影響膜泡運輸對自噬發(fā)生起調控作用。在酵母中，Atg9循環(huán)于PAS(preautophagosomalstructure，定位于酵母中靠近液泡的一個位置，可能是一個隔離膜組裝的結構，在自噬時許多Atg蛋白會被募集到PAS)和線粒體或與線粒體聯(lián)系的膜泡之間，可能為自噬泡的形成提供膜來源。營養(yǎng)物質缺乏時，Atg9與Atg23、Atg27結合，將它們運輸至PAS；或在Atg1和Atg13的幫助下與Atg2、Atg18結合將其反向運輸?shù)絇AS以外的細胞質區(qū)域。在哺乳動物中，特異性沉默mAtg9基因能抑制自噬泡的形成和蛋白質的降解，阻礙自噬的發(fā)生。營養(yǎng)物質充足時，mAtg9定位于反面高爾基體(trans-Golgi network，TGN)和晚期內體(late endosome)上，可能對兩者之間的物質循環(huán)發(fā)揮運輸功能；而當細胞饑餓時，mAtg9的定位依賴于ULK1和PI3K的活性，從反面高爾基體轉移到晚期內體和自噬泡上，與小GTP酶蛋白Rab7、LC3發(fā)生部分共定位，提示mAtg9可能作為一個膜蛋白介導自噬相關蛋白或自噬泡膜的運輸。
5.4 Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)
自噬發(fā)生過程中有兩組類泛素化修飾過程，分別發(fā)生在Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)和Atg8/LC3連接系統(tǒng)中，用于隔離膜的延長和自噬泡的形成。在Atg5-Atg12-Atg16連接系統(tǒng)中，Atg12的C端甘氨酸殘基由類E1泛素活化酶Atg7活化，與Atg7的Cys507形成高能硫酯鍵；然后Atg12被傳遞給類E2泛素轉移酶Atg10，與Atg10的Cys133形成硫酯鍵；至后，Atg12被傳遞到Atg5，與Atg5的Lys149共價結合形成Atg12-Atg5復合物。細胞中Atg12蛋白一旦合成就會立即結合Atg5，以Atg12-Atg5復合物的形式存在。自噬發(fā)生時，Atg16和Atg12-Atg5結合。Atg16含有一個螺旋卷曲結構易于形成低聚物，使得其能把更多的Atg12-Atg5連接起來形成巨大復合物。哺乳動物中Atg16L蛋白C端還含有一個WD氨基酸重復的結構域，使得Atg16L更利于蛋白質間的相互作用，有時甚至能使其形成約800 kDa的Atg5-Atg12-Atg16復合物，從而可能為參與自噬泡形成的蛋白質提供相互作用的平臺。自噬發(fā)生時，此復合物定位于隔離膜上，參與LC3-Ⅱ的形成過程，從而促進自噬泡膜的延長。
5.5 Atg8/LC3連接系統(tǒng)
LC3是酵母Atg8分子在哺乳動物中的同源物之一，Atg8的其他同源物還有GABARAP和GATE-16等。LC3、GABARAP和GATE16對自噬泡膜的延長和融合發(fā)揮著不同的功能，是自噬泡形成所必需的。和其他Atg8同源分子相比，LC3是研究得非常清楚的一個，已被用作自噬發(fā)生的一個標志蛋白。LC3合成后，起初以pro-LC3形式存在，然后立刻被Atg4B切割暴露C端120位的甘氨酸殘基形成LC3-Ⅰ。自噬發(fā)生時，均勻分布于細胞質中的LC3-Ⅰ被Atg7活化并與其形成硫酯鍵，然后被傳遞給Atg3，并在Atg5-Atg12-Atg16復合物的幫助下連接上一個PE分子，形成具有膜結合能力的LC3-Ⅱ。Atg5-Atg12-Atg16復合物可能作為E3連接酶促進LC3類泛素化連接PE，Atg16L的細胞定位決定了LC3成熟的位置，并促進LC3-Ⅱ結合到自噬泡上。自噬發(fā)生晚期，自噬泡外膜的LC3-Ⅱ能被Atg4B識別，并同樣被Atg4B切下C端的PE，形成非膜結合形式的LC3-Ⅰ以供重新利用。有報道表明，LC3也參與選擇性自噬降解，成熟的LC3通過和銜接蛋白p62或NBR1結合，識別待降解的泛素化蛋白。線蟲中，EPG-2能特異性識別并攜帶PGL顆粒(germline P granule)到含LGG-1(線蟲中Atg8的同源物)的點狀結構中，表明銜接蛋白具有特異性識別降解自噬底物的功能。
6自噬與疾病發(fā)生
6.1神經系統(tǒng)疾病
臨床研究發(fā)現(xiàn)，在許多神經退行性疾病中，病變區(qū)域常有大量的泛素化蛋白質聚合物，這些多因錯誤折疊而被泛素化的蛋白質聚合物正是引起神經退行性疾病的重要原因之一。自噬的正常發(fā)生對清除這些蛋白質聚合物起著關鍵性的作用。小鼠中特異性敲除神經元中的自噬基因Atg5或Atg7，會抑制自噬發(fā)生的水平，同時伴隨著大量泛素化蛋白質聚合物的積累，并引發(fā)神經退行性疾病。在神經細胞中，誘導自噬發(fā)生能促進蛋白質聚合物的清除，能緩解神經退行性疾病的癥狀。在小鼠和果蠅模型中，用Rapamycin或其類似物抑制mTOR的活性促進自噬發(fā)生，可以緩解神經退行性疾病的癥狀。在細胞模型中誘導自噬，能促進細胞清除引起亨廷頓病的一些毒性蛋白，提示誘導自噬可能成為一種治療神經退行性疾病的治療方法。
6.2免疫
自噬是至今已發(fā)現(xiàn)的可以降解細胞器和較大蛋白質聚集物的細胞降解過程，因此自噬能夠用來降解外來微生物也被自噬研究者所預測。事實上，一些參與免疫的細胞因子可以誘導自噬。巨噬細胞中，干擾素IFN-γ可以誘導自噬來抵御分枝桿菌等病原菌。而且在已感染的巨噬細胞中，用IFN-γ預處理可以引起自噬泡吞噬含有病原菌的膜泡并與溶酶體融合，增強其對胞內細菌的殺傷力。血管平滑肌細胞中，腫瘤壞死因子TNF-α通過激活JNK通路和抑制Akt，上調LC3和Beclin1的表達促進自噬。
近期有研究發(fā)現(xiàn)，一些自噬蛋白甚至整個自噬過程都直接參與免疫和炎癥反應。巨噬細胞中，含有TLR配體包裹顆粒的吞噬體和溶酶體的融合需要Beclin1和LC3的協(xié)助。樹突細胞中，自噬蛋白也參與溶酶體和含有凋亡細胞抗原TLR(Toll like receptor)吞噬體的融合。Beclin1-PI3K復合物、LC3、Atg12可以被募集到含有革蘭氏陰性菌的小泡中。巨噬細胞還能以依賴Atg5的方式清除含寄生蟲的小泡。而在非吞噬細胞中，一種類似自噬泡的膜泡能包裹一些外源微生物(如甲類鏈球菌，group AStreptococcus)，這種膜泡與溶酶體融合導致微生物被殺死。除了參與細胞固有免疫，自噬也在適應性免疫中發(fā)揮重要作用，如維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定和抗原呈遞。一些自噬蛋白(如：Atg5)對維持外周血中B細胞和T細胞數(shù)量以及促進這些淋巴細胞的成熟非常重要。在抗原呈遞中，自噬可以傳遞內源合成的抗原以便主要組織相容性復合物Ⅱ處理，使CD4+T細胞能夠識別抗原?？偟膩碚f，盡管自噬參與免疫功能發(fā)揮的具體機制還不是很清楚，但是，自噬蛋白參與宿主細胞清除侵入病原體的過程已在很多研究中被發(fā)現(xiàn)，自噬與細胞免疫的發(fā)生必然存在密切的聯(lián)系。
6.3腫瘤
自噬與腫瘤發(fā)生的聯(lián)系是當今自噬研究的一個重要熱點問題。眾多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生可能與細胞自噬障礙存在密切的聯(lián)系。自噬功能正常，對腫瘤起抑制作用，而敲除自噬基因將引發(fā)腫瘤的形成。許多自噬分子在自噬研究的開始就已經被人們以腫瘤抑制蛋白所認知，如Beclin1其實就是一個腫瘤抑制基因，干擾Beclin1的表達使自噬受到抑制，會增加腫瘤發(fā)生的可能。在胸腺癌細胞系中過表達Beclin1，可以減緩癌細胞的生長速度并減少其致癌性。UVRAG能夠結合Beclin1/Vps34復合物促進自噬，而UVRAG同時有抑制腫瘤的功能。Bif-1可以通過UVRAG結合Beclin1增強自噬，敲除Bif-1，顯著加快了腫瘤的生長。Bcl-2和Bcl-XL可以通過抑制Beclin1而抑制自噬，而兩者都是人們所熟知的致癌基因。此外，PTEN可以通過抑制Ⅰ型PI3K的功能增強自噬，而PTEN也是一個抑癌基因。從根本上說，自噬受阻可能導致細胞失去生長調節(jié)及啟動程序性死亡的能力，同時還可能阻礙細胞分解代謝，使p62、受損的線粒體、蛋白質聚合物、ROS等有害物質積累，并進一步損傷基因組DNA的穩(wěn)定性，致使原癌基因激活，而以上這些都將導致腫瘤的發(fā)生。腫瘤形成以后，腫瘤細胞能利用自噬提高其生存能力，而這又使得癌細胞在不利的環(huán)境中利用自噬提供其生存所需的營養(yǎng)物質。如在p53敲除的癌細胞中，自噬可以幫助癌細胞在饑餓環(huán)境中更好地生存。另外，自噬還可以減少細胞由于脫離細胞外基質而凋亡(失巢凋亡)的發(fā)生，可以提高腫瘤細胞的轉移能力。總的來說，自噬對腫瘤細胞的作用可以是正面的，也可以是反面的，自噬能使細胞避免癌化，但當腫瘤形成后，自噬卻可以使腫瘤細胞的自我保護能力和轉移能力大大提升。
7展望
作為真核細胞中重要的物質降解過程，自噬的分子細胞機理和生理病理意義正在被逐漸認識和解析。然而，有關自噬相關基因的功能和自噬的發(fā)生機制等還有待進一步研究，如自噬泡膜的來源、自噬前體的生長和閉合以及自噬泡與溶酶體的融合機制等。相對于低等真核生物，哺乳動物的自噬涉及更多的自噬基因，其調控過程更為復雜。為應對不同的外界環(huán)境刺激，細胞中的信號通路如何精密調節(jié)自噬的發(fā)生還不是很清楚。自噬在細胞生與死的決定中扮演的角色還存在爭議，在腫瘤發(fā)生、免疫性疾病、神經退行性疾病和代謝性疾病中的作用和意義也有待明確。通過調節(jié)自噬過程來治療這些疾病在臨床上還需要更多的嘗試和驗證。關于自噬的更加深入的認識，必將為人類對抗和解決這些疾病產生深刻影響。