李載權周愛儒唐朝樞
【作者單位】：北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學系
《中國生物化學與分子生物學報》2004年03期
【摘要】：
內(nèi)質網(wǎng)應激是導致心腦組織缺血梗塞、神經(jīng)退行性疾病等發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸、氧化應激、鈣代謝紊亂等都能引起內(nèi)質網(wǎng)應激級聯(lián)反應，表現(xiàn)為蛋白質合成暫停、內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白表達和細胞凋亡等。這些表現(xiàn)包括在未折疊蛋白反應(UPR)、整合應激反應(ISR)和內(nèi)質網(wǎng)相關性死亡(ERAD)三個相互關聯(lián)的動態(tài)過程中，每一過程的分子機理現(xiàn)已逐步被揭示。作為細胞保護性應對機制的內(nèi)質網(wǎng)應激體系一旦遭到破壞，細胞將不能合成應有的蛋白質，亦不能發(fā)揮正常的生理功能，甚至會出現(xiàn)細胞凋亡。掌握內(nèi)質網(wǎng)應激過程對進一步理解多種疾病的發(fā)生機理有十分重要的理論意義。
內(nèi)質網(wǎng)是哺乳細胞中一種重要的亞細胞器。膜/分泌性蛋白、氨基多糖、磷脂、膽固醇及鈣信號等的代謝均與內(nèi)質網(wǎng)功能直接相關，例如分泌性蛋白的合成與空間折疊、蛋白質糖基化修飾、蛋白質分泌等均在內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)發(fā)生。目前研究認為，胰腺細胞、心肌細胞、神經(jīng)元細胞等內(nèi)質網(wǎng)功能障礙可能分別是糖尿病、心腦組織缺血梗塞、退行性神經(jīng)疾病等發(fā)生的重要原因。
內(nèi)質網(wǎng)應激(endoptasmic reticulum stress，ERS)是指由于某種原因使得細胞內(nèi)質網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理過程，如蛋白質不能正確折疊。同樣，內(nèi)質網(wǎng)中某一生理功能發(fā)生障礙如內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)鈣流失或鈣超負荷，蛋白質糖基化形成障礙或蛋白質不能形成正常的二硫鍵等也可反過來誘發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激，一般是用未折疊蛋白來提示內(nèi)質網(wǎng)發(fā)生了應激反應。正常情況下，內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是實現(xiàn)內(nèi)質網(wǎng)功能的基本條件，因此內(nèi)質網(wǎng)具有很強的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系。盡管如此，但仍然有很多因素可導致內(nèi)質網(wǎng)功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，形成內(nèi)質網(wǎng)應激。例如缺血再灌注損傷、氧化應激、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)等化學物質處理、細胞內(nèi)蛋白質合成過快以至于超過蛋白折疊能力、內(nèi)質網(wǎng)鈣代謝紊亂、卵磷脂合成障礙等多種物理、化學或遺傳因素等都可成為內(nèi)質網(wǎng)應激的重要誘因。此外，氨基酸剝奪、砷中毒、熱休克等細胞應激和線粒體鈣超載都與內(nèi)質網(wǎng)應激有十分密切的聯(lián)系，這些縱橫交錯的關系共同組成了復雜的細胞內(nèi)應激網(wǎng)絡體系。
1內(nèi)質網(wǎng)應激早期蛋白質合成暫停
內(nèi)質網(wǎng)應激引起內(nèi)質網(wǎng)功能紊亂，包括內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白的堆積等，其中由蛋白質堆積所引起的一系列后續(xù)反應稱為未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)。未折疊蛋白反應先表現(xiàn)為蛋白質合成暫停，隨著應激反應蛋白基因表達，可進一步改善細胞生理狀態(tài)。但當應激原強度超過細胞自身處理能力時，內(nèi)質網(wǎng)也會誘導的內(nèi)質網(wǎng)性細胞凋亡通路，以消除受損又不能及時修復的細胞，可見細胞內(nèi)有一套完整的監(jiān)測、應對內(nèi)質網(wǎng)應激的體系，因此，所有內(nèi)質網(wǎng)的應激反應實際上是一種細胞水平上的保護性手段(見Fig．1)。
1983年Brostrom發(fā)現(xiàn)，將鈣離子添補到預先剝奪鈣離子的細胞培養(yǎng)基中再次培養(yǎng)該細胞時，細胞內(nèi)蛋白質合成速度比補加鈣離子前明顯增加，起初他們認為蛋白質合成可能是一需胞漿鈣離子參與的過程，隨后他們加入一種能促進內(nèi)質網(wǎng)鈣離子向胞漿轉運的工具試劑thapsigargin(TG，內(nèi)質網(wǎng)鈣泵Ca2+，Mg2+-ATPase抑制劑，現(xiàn)常用來制備內(nèi)質網(wǎng)因鈣丟失而形成內(nèi)質網(wǎng)應激的一種工具試劑)以增加胞漿中鈣水平，結果TG的加入雖增加了胞漿內(nèi)鈣離子水平但并未發(fā)現(xiàn)因此而能促進細胞內(nèi)蛋白質的合成，相反與鈣離子剝奪培養(yǎng)基中的細胞一樣蛋白質合成仍然受到抑制；Brostrom等在對鈣通道蛋白載體表達細胞進行研究時，發(fā)現(xiàn)鈣離子能從胞漿重新復回到內(nèi)質網(wǎng)，內(nèi)質網(wǎng)鈣濃度維持穩(wěn)定，因此細胞內(nèi)蛋白質合成抑制現(xiàn)象得到明顯改善，內(nèi)質網(wǎng)應激時蛋白質合成暫停發(fā)生十分迅速，是一數(shù)分鐘內(nèi)即完成的早期事件。同樣，以能造成內(nèi)質網(wǎng)功能障礙但并不影響胞漿鈣水平的其它工具試劑如DTY(二硫蘇糖醇，能干擾內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)新生蛋白質二硫鍵的形成)和tunicamycin(能阻礙內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)新生蛋白質糖基化修飾)等進行實驗。結果發(fā)現(xiàn)，所孵育的細胞中蛋白質合成受到抑制，這些現(xiàn)象歸納提示內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡可能是導致蛋白質翻譯暫停的直接原因。
參與真核細胞蛋白質翻譯起始復合體eIF2(eukaryotic translation initiation factor 2)蛋白有α、β、γ三種亞基，其中eIF2α51位絲氨酸可被磷酸化修飾。正常情況下，eIF2α蛋白以GTP結合型征募(recruit)起始蛋氨酰tRNA到小亞基核蛋白體，形成小亞基核蛋白復合體，后者識別與結合模板mRNA，再裝配成具有蛋白質合成功能的核蛋白復合體。隨后GTP被降解，釋放GDP結合型eIF2蛋白。只有當GDP結合型eIF2蛋白經(jīng)eIF2β作用重新轉換成GTP結合型eIF2蛋白時才能參與下一輪核蛋白復合體組裝與啟動工作，但是eIF2α蛋白51位絲氨酸發(fā)生磷酸化修飾后eIF2β就不能促進其GTP-GDP交換，因此，eIF2不能再被重復利用，從而抑制蛋白質合成的啟動過程?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)內(nèi)質網(wǎng)應激、酵母細胞氨基酸饑餓、哺乳類動物細胞血紅素短缺、雙鏈RNA病毒感染均能通過eIF2α磷酸化途徑使蛋白質合成受到抑制，其中促進磷酸化修飾的特異性蛋白激酶分別是PERK(PKR-like ER kinase，PERK)、GCN2(general control non-derepressible-2)、HRI(hemereticulocytes inhibitor)和PKR(double strandRNA-dependent protein kinase)。
PERK屬Ⅰ型內(nèi)質網(wǎng)跨膜蛋白，胞漿側羧基端的蛋白激酶活性既可使eIF2α磷酸化，又可使自身磷酸化，是PERK的主要功能區(qū)；而游離于內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)的氨基端蛋白主要是感受內(nèi)質網(wǎng)的應激信息。TG介導的內(nèi)質網(wǎng)應激實驗證實了細胞內(nèi)eIF2α磷酸化與蛋白質翻譯停止，蛋白質免疫印跡實驗進一步發(fā)現(xiàn)PERK電泳條帶遷移率較未經(jīng)應激處理組降低，降低的PERK電泳條帶經(jīng)堿性磷酸酶處理后遷移率恢復正常，說明PERK發(fā)生了磷酸化修飾；體外實驗證明，該PERK條帶的磷酸化來自PERK自身的催化活性，而不是其他激酶作用的結果；只有磷酸化的PERK才能使eIF2α蛋白51位絲氨酸磷酸化，經(jīng)PERK作用使位于內(nèi)質網(wǎng)外側eIF2α蛋白磷酸化可能是內(nèi)質網(wǎng)應激時蛋白質合成抑制的重要原因。近來從人類胰腺細胞中發(fā)現(xiàn)有一種與PERK同源的蛋白PEK(pancmatic eIF2αkinase，PEK)也可對eIF2α磷酸化，對蛋白質的翻譯啟動同樣有抑制作用。
PERK蛋白感受內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)應激的過程可能與免疫球蛋白結合蛋白BiP(immunoglobulin binding protein，orglucose regulating protein78，又稱為BiP/GRP78)的游離有關．內(nèi)質網(wǎng)應激時大量未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白質發(fā)生堆積，原來大量存在的而且主要與PERK結合的BiP轉而去應付未折疊蛋白，從而使PERK暴露、PERK間相互聚合、促進磷酸化發(fā)生，PERK自身激活并催化底物eIF2α蛋白發(fā)生磷酸化。Yamamoto研究發(fā)現(xiàn)高爾基體KDEL受體(一種幫助從高爾基體返回內(nèi)質網(wǎng)的BiP運載蛋白受體)缺失時細胞內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)因BiP大量丟失導致了蛋白質的合成抑制，提示蛋白質合成抑制可能與PERK充分暴露而被激活有關。
綜上認為，內(nèi)質網(wǎng)應激時與PERK結合的BiP由于應付大量的未折疊蛋白質而使得內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)PERK蛋白暴露，發(fā)生自身磷酸化與二聚化，活化的PERK蛋白進一步使內(nèi)質網(wǎng)外側的eIF2α發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化修飾的eIF2α不受eIF2β的GTP-GDP的交換作用，使得蛋白質合成啟動過程暫停。
2內(nèi)質網(wǎng)應激中期整合應激反應的出現(xiàn)
大多數(shù)內(nèi)質網(wǎng)應激時PERK因BiP參與未折疊蛋白的結合而被游離出來、PERK間聚合、然后激活下游eIF2α磷酸化，反饋抑制蛋白質合成的起始過程。蛋白質合成的暫停減輕了新生蛋白肽鏈對內(nèi)質網(wǎng)蛋白質折疊需求的負荷與壓力，但這種抑制過程畢竟是一種臨時性防御措施。事實上內(nèi)質網(wǎng)經(jīng)較長時間應激暴露后，內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白如GRP78、GRP94以及GADD34(growtharrest and DNA-damage-inducible gene 34)、CHOP(C/EBP-homologousprotein，or growth arrest and DNA-damage-inducible gene153，GADD153)、ATF4(activatingtranscription factor-4)等表達增加，這樣可提高內(nèi)質網(wǎng)應激細胞處理未折疊蛋白或抵御其它細胞應激的能力。磷酸化eIF2α蛋白與早期蛋白質合成暫停有關，但研究發(fā)現(xiàn)磷酸化eIF2α蛋白同樣與內(nèi)質網(wǎng)應激中期應激蛋白的表達與蛋白質合成啟動的恢復也有關系，可見磷酸化eIF2α蛋白整合了包括內(nèi)質網(wǎng)應激中期蛋白質合成中斷的恢復與應激蛋白的表達等所有后續(xù)反應，這類反應總稱為整合應激反應(integrated stress response，ISR)，這種整合反應一般需1～2h才能完成。
整合應激反應中蛋白質合成中斷的恢復與磷酸化eIF2α蛋白脫磷酸作用有關。GADD34基因是許多細胞應激因素都能調(diào)控表達的一個基因，它編碼蛋白磷酸化酶Ⅰ復合體中的一個調(diào)節(jié)亞基，實驗證明GADD34具有使磷酸化eIF2α蛋白脫磷酸，即恢復蛋白質翻譯啟動的作用，例如TG較長時間處理eIF2α-/-型或PERK-/-型細胞，然后提取細胞內(nèi)質網(wǎng)，用免疫印跡法檢測，結果均未能檢測到GADD34蛋白．而野生型細胞經(jīng)TG處理后GADD34表達，說明GADD34蛋白是磷酸化eIF2α蛋白誘導表達的結果。Koiim等在GDD34基因水平將去磷酸化作用堿基序列刪除，建立轉基因小鼠GADD34aΔC/ΔC，然后以TG喂養(yǎng)GADD34ΔC/ΔC小鼠．結果發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)eIF2α蛋白一直保持磷酸化狀態(tài)，蛋白質合成一直保持停止狀態(tài)，小鼠死亡率增加，而野生型小鼠eIF2α蛋白經(jīng)歷短暫磷酸化后，迅速去掉磷酸根，同時蛋白質合成經(jīng)歷約0．5～2h短暫的抑制后迅即回升。由此可見，GADD34參與了磷酸化eIF2α蛋白的去磷酸化作用，而且能使蛋白質的合成中斷得以恢復。
顯然GADD34基因的表達是整合應激反應中蛋白質合成中斷后重新恢復的重要環(huán)節(jié)，除GADD34蛋白表達外還有不少其它的內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白在內(nèi)質網(wǎng)應激反應中期高表達。實驗研究發(fā)現(xiàn)TG處理野生型細胞時BiP/GRP78和GRP94高表達，但是TG處理GADD34ΔC/ΔC轉基因小鼠時GRP78和GRP94反而低表達；轉基因eIF2α-S52A細胞(該細胞eIF2α蛋白51位上不能被磷酸化)較相應野生細胞經(jīng)TG較長時間作用后GRP78與GADD34表達也明顯減少，這些事實說明磷酸化eIF2α蛋白可能直接與應激蛋白高表達有關。因此，在內(nèi)質網(wǎng)應激反應中期，由磷酸化eIF2α蛋白統(tǒng)一整合了包括調(diào)控內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白的表達與蛋白質合成啟動暫停的重新開始等在內(nèi)的所有后續(xù)應激反應。
內(nèi)質網(wǎng)應激時BiP/GRP78和GRP94以及ATF4、CHOP、GADD34等表達增加的機制是不能用GADD34介導的蛋白質合成中斷恢復模型加以解釋，因為表達增加的GADD34蛋白促進了磷酸化eIF2α蛋白的去磷酸化作用，進而使蛋白質合成中斷恢復的。研究發(fā)現(xiàn)，ATF4與GADD34等mRNA在細胞漿中本身大量存在，但是ATF4與GADD34等mRNA序列5’端存在特殊的上游開放閱讀框架(upstream open readingframes，uORFs)結構使得ATF4和GADD34通常總是處于翻譯抑制狀態(tài)，當出現(xiàn)內(nèi)質網(wǎng)應激時，細胞漿中磷酸化eIF2α蛋白或IRE1(內(nèi)質網(wǎng)應激時一種參與RNA變位剪接和eIF2蛋白磷酸化的雙功能酶)會激活ATF4和GADD34的mRNA上游閱讀框架結構，表達ATF4和GADD34蛋白。但是激活的這些特殊結構mRNA如何在蛋白質合成普遍性抑制下進行翻譯的分子機理目前還不十分清楚，推測細胞內(nèi)可能預先存有微量GADD34作為“種子”，通過“種子”引導的eIF2α蛋白去磷酸化作用和mRNA分子中具有uORF結構的內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白優(yōu)先表達，使內(nèi)質網(wǎng)的應激蛋白得到表達。
3內(nèi)質網(wǎng)應激后期引起內(nèi)質網(wǎng)性細胞凋亡的發(fā)生
內(nèi)質網(wǎng)應激細胞隨著整合應激反應的進一步演進，細胞一方面積極調(diào)動應激反應蛋白以抵御應激誘因所造成的有害影響，同時調(diào)整內(nèi)質網(wǎng)功能以適應新的內(nèi)環(huán)境變化要求，另一方面也會表達一些有可能導致細胞死亡的應激蛋白調(diào)節(jié)基因如CHOP等，根據(jù)情況決定后面清除那些根本無法恢復到正常功能狀態(tài)的內(nèi)質網(wǎng)應激細胞。內(nèi)質網(wǎng)應激引起細胞死亡，通過細胞凋亡作用來摧毀這些受損的細胞可能是解決內(nèi)質網(wǎng)應激受損細胞不得已的措施。
線粒體細胞凋亡過程先是促進細胞內(nèi)凋亡蛋白如P53、Bax、Par-4的表達活化，這些凋亡蛋白促進線粒體膜通透性增加，釋放細胞色素c，后者再活化蛋白水解酶caspase-3等，引起細胞凋亡解體。內(nèi)質網(wǎng)應激引起的細胞凋亡不同于線粒體細胞凋亡，有一套自身的信號傳遞通路，稱為內(nèi)質網(wǎng)相關性死亡(ER-associated death，ERAD)途徑。READ途徑包含內(nèi)質網(wǎng)應激誘導CHOP/GADD153表達、JNK(c-Jun NH2-terminal kinases，JNK)的活化和/或caspase-12蛋白水解酶的活化。
CHOP/GADD153蛋白與JNK是聯(lián)系內(nèi)質網(wǎng)應激與細胞凋亡的重要中間信號分子，caspase蛋白水解酶是執(zhí)行細胞凋亡作用的終末分子。CHOP基因啟動子上具有氨基酸應答元件(amino acid responseelement，AARE)，氨基酸剝奪或內(nèi)質網(wǎng)應激等許多因素分別通過AARE或其他相關元件來調(diào)節(jié)CHOP蛋白表達，CHOP蛋白或與C/EBP或與Jun/Fos家族蛋白成員形成雜二聚體，調(diào)節(jié)下游凋亡相關基因的表達。實驗證明TG長時間作用細胞時CHOP大量表達且進一步導致細胞生長停滯和細胞死亡，在刪除CHOP蛋白轉錄調(diào)控區(qū)的轉基因細胞中加入TG后長時間作用發(fā)現(xiàn)細胞凋亡反而明顯減弱，表明CHOP介導了TG內(nèi)質網(wǎng)應激時的細胞凋亡過程。JNK能對底物c-JUN或AFT2等轉錄因子氨基末端進行磷酸化修飾、激活這些轉錄因子以調(diào)節(jié)下游基因的表達。實驗表明同型半胱氨酸(HCY)劑量依賴性引起內(nèi)皮細胞的內(nèi)質網(wǎng)應激與細胞凋亡，其中IRE1-JNK-ATF3途徑參與了細胞凋亡的激活過程。Caspase蛋白水解酶(半胱氨酸天冬氨酸酶簡稱)屬白介素1β轉換酶(interleukin-1beta converting enzyme，ICE)家族，是執(zhí)行細胞凋亡的水解酶。目前發(fā)現(xiàn)該家族共14個成員，各自作用不同，但彼此間形成級聯(lián)反應系統(tǒng)，其中caspase-9居這個凋亡信號系統(tǒng)中的樞紐位置，caspase-3負責拆卸細胞等，capase-12僅產(chǎn)生于內(nèi)質網(wǎng)，并僅在內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)活化蛋白水解酶．TG處理細胞時內(nèi)質網(wǎng)caspase-12酶活性升高，然后caspase-12從內(nèi)質網(wǎng)轉運到胞漿，在胞漿激活caspase-9和caspase-3等，之后引發(fā)細胞凋亡。通常伴侶蛋白BiP與caspase-7和caspase-12形成復合體，細胞不會表現(xiàn)凋亡，但是內(nèi)質網(wǎng)應激時BiP減少可以誘發(fā)細胞凋亡，說明caspase-12暴露活化也可引起細胞凋亡。
目前內(nèi)質網(wǎng)應激引起細胞凋亡的基礎研究仍在不斷發(fā)展，原認為凋亡分子Bax和Bak僅存在于線粒體外膜，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)同樣存在于內(nèi)質網(wǎng)外膜上；TG可分別刺激內(nèi)質網(wǎng)與線粒體上Bax和Bak蛋白引起構象變化與二聚化，無論是經(jīng)內(nèi)質網(wǎng)或線粒體引起的Bax和Bak蛋白活化均可介導細胞凋亡，但是引起細胞凋亡的途徑不完全相同，如經(jīng)內(nèi)質網(wǎng)Bax分子僅引起內(nèi)質網(wǎng)的caspase-12和鈣離子所參與的細胞凋亡過程；經(jīng)線粒體Bax介導的細胞凋亡主要由caspase-7和PARP分子參加的凋亡過程，提示內(nèi)質網(wǎng)應激性細胞凋亡可能是與線粒體性細胞凋亡不同的細胞信號傳導途徑。
4臨床疾病的研究與展望
家族性帕金森氏病患者神經(jīng)細胞中存在帕金蛋白(parkin)的突變體形式。parkin蛋白本身具有泛素連接酶E3(E3 ubiquitin ligase)功能，能促進神經(jīng)元細胞中神經(jīng)毒性蛋白如長鏈多聚谷氨酰胺蛋白(anexpanded polyglutamine protein)的降解，但是帕金森氏病患者Parkin突變體沒有泛素連接酶E3的作用，因此不能及時清除神經(jīng)細胞中神經(jīng)毒性蛋白，內(nèi)質網(wǎng)神經(jīng)毒性蛋白堆積發(fā)生應激，長期內(nèi)質網(wǎng)應激進一步加重神經(jīng)細胞的凋亡，這可能是帕金森氏病發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)。
我們在小鼠腹腔注射HCY復制的高同型半胱氨酸血癥模型上測定了小鼠組織金屬硫蛋白(metallothionein，MT)含量的變化．結果發(fā)現(xiàn)，HCY能通過氧化應激作用誘導MT生成，金屬硫蛋白與伴侶蛋白GRP78同樣是抗氧化應激的重要細胞保護分子。高同型半胱氨酸是強烈的內(nèi)質網(wǎng)應激原，早期能刺激細胞外基質中超氧化物歧化酶表達，晚期刺激GRP78表達，我們推測高同型半胱氨酸刺激金屬硫蛋白表達可能是細胞內(nèi)質網(wǎng)應激蛋白表達的一部分，血管平滑肌細胞受到氧化應激也會有內(nèi)質網(wǎng)應激進而對細胞增殖產(chǎn)生影響。
Shibata在小鼠中腦動脈血管暫時性梗塞模型中發(fā)現(xiàn)，1 h梗塞后缺血再灌注時Bip/GRP78表達增加，5 h梗塞后缺血再灌注則caspase-12表達增加，免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn)神經(jīng)組織細胞凋亡TUNEL陽性與caspase-12陽性共存，證明內(nèi)質網(wǎng)應激后由caspase-12引起了神經(jīng)細胞凋亡。Hayashi在下丘腦缺血灌注預處理(preconditioning)后第2天大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)伴侶蛋白GRP78表達增加，PERK磷酸化延遲，神經(jīng)細胞死亡降低，提示缺血灌注預處理的細胞保護可能與內(nèi)質網(wǎng)應激有關。
新研究還表明，內(nèi)質網(wǎng)應激是線粒體應激發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，因此有必要重新評價心腦血管病、老年癡呆、糖尿病等多種疾病發(fā)生的線粒體應激機理。同樣內(nèi)質網(wǎng)應激作為重要而基本的細胞保護手段，因此針對內(nèi)質網(wǎng)應激環(huán)節(jié)對這些疾病治療方案的全新設計將會有進一步的發(fā)展。