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游云張毅綜述廖福龍審校
微循環(huán)學(xué)雜志，2010，20(3)：53～55，61
血液在血管內(nèi)的流動，對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生了平行于血流方向的剪應(yīng)力(即血流對血管內(nèi)皮的摩擦力)，以及垂直于血流方向的周應(yīng)力(包括壓力與牽張力)，其中血流剪應(yīng)力與血管相互作用及其生物學(xué)效應(yīng)是當(dāng)前的研究熱點。冠心病臨床治療中已應(yīng)用剪應(yīng)力效應(yīng)，如強(qiáng)化體外反搏(EECP)可以提高剪應(yīng)力，減少患者心血管事件的發(fā)生。因此從血液/血管/血流相互作用的角度，研究藥物對于機(jī)體生物力學(xué)因素的調(diào)整，以及生物力學(xué)因素對藥物代謝與藥效影響具有重要意義，也是亟待開展的新的研究領(lǐng)域。
1血流剪應(yīng)力的臨床意義
在哺乳動物的進(jìn)化、發(fā)展、生存與疾病過程中，血流剪應(yīng)力與血管內(nèi)皮之間的相互作用是決定心血管功能的一個重要因素。在血液循環(huán)系統(tǒng)的動態(tài)環(huán)境中，生理學(xué)、病理學(xué)、流體力學(xué)、生物力學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)，分子生物學(xué)，系統(tǒng)生物學(xué)的相關(guān)研究結(jié)果均顯示：剪切誘導(dǎo)釋放的內(nèi)皮源性物質(zhì)，如一氧化氮(NO)、前列腺素、脂質(zhì)過氧化酶、超極化因子、生長因子等參與調(diào)節(jié)了血管收縮與舒張、血栓形成與溶解、細(xì)胞黏附與運(yùn)動以及血管新生等多方面的病理生理過程。
作為雙刃劍，局部血流剪應(yīng)力不僅能促進(jìn)動脈粥樣硬化的易感性，而且具有防治動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。研究發(fā)現(xiàn)。促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生(炎癥、促凝)和預(yù)防動脈粥樣硬化(抗氧化、抗凝)的基因同時表達(dá)在動脈粥樣硬化敏感區(qū)，如有異常血流剪應(yīng)力破壞了局部基因表達(dá)的平衡，從而使之向動脈粥樣硬化易感性發(fā)展。也就是說，異常的血流剪應(yīng)力特征可以預(yù)測動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。而正常血流剪應(yīng)力對于維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有積極效應(yīng)。這與《易經(jīng)》中“一陰一陽之謂道，繼之者善也，成之者性也”的思想相一致。表現(xiàn)了宏觀世界與微觀世界的辯證統(tǒng)一。
微循環(huán)是循環(huán)血液行使物質(zhì)和能量交換的場所，微循環(huán)血流占總血流量的大部分，微循環(huán)血流剪應(yīng)力對于血循環(huán)中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)控具有重要作用。血管壁剪應(yīng)力是刺激血管內(nèi)皮釋放NO的重要因素。在失血性休克早期，如果血液被過度稀釋使血液粘度降低，引起血管壁剪應(yīng)力下降，NO釋放減少，會引起微血管收縮，毛細(xì)血管塌陷(Capillary Collapse)和功能性毛細(xì)血管密度(Functional Capillary Density，F(xiàn)CD)減低，加重休克的低灌注狀態(tài)。采用適度提高粘度的液體復(fù)蘇方式對改善FCD、維持平均動脈血壓、改善微血管血流有重要的臨床意義。
2血流剪應(yīng)力的多靶點效應(yīng)(圖1)
血流剪應(yīng)力通過多靶點影響內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)：
(A)血流剪應(yīng)力可導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白的流動和變形，或者對離子通道蛋白產(chǎn)生直接力學(xué)效應(yīng)。例如對鉀、鈉和鈣離子通道的局部活化及G蛋白活化等。剪應(yīng)力誘導(dǎo)的細(xì)胞變形可以導(dǎo)致局部可溶性或鍵合的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)輔因子的移位，進(jìn)而引發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)。
(B)血流剪應(yīng)力可導(dǎo)致細(xì)胞間連結(jié)部位(Junction)結(jié)合蛋白分離或者組裝。例如，通過細(xì)胞間連接蛋白復(fù)合物——微孔微絲骨架變化進(jìn)行力學(xué)信號傳導(dǎo)；或者引起血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)與VE-cadherin，β-catenin，PECAM-1等蛋白的相互結(jié)合。
(C)細(xì)胞骨架可以把剪應(yīng)力力學(xué)信號傳導(dǎo)于細(xì)胞及細(xì)胞下基質(zhì)的黏附部位(Adhesion Site)，例如，整合素的動力學(xué)改變或rhoA活化途徑。
(D)細(xì)胞核表面變形引起的機(jī)械誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)。
因此，通過改善血流剪應(yīng)力獲得治療效果具有自身獨特的優(yōu)勢，因為血管內(nèi)皮細(xì)胞無處不在，其生物學(xué)效應(yīng)可以是全身的，也可以是局部的，例如通過定量運(yùn)動將異常的血流剪應(yīng)力恢復(fù)到正常水平；通過支架改進(jìn)獲得優(yōu)化的局部血流動力學(xué)特征等。
3改善血流剪應(yīng)力的途徑
3．1運(yùn)動
從古至今，有大量文獻(xiàn)描述了運(yùn)動對于疾病的防治作用，主要從神經(jīng)、體液、肌肉等方面進(jìn)行論述；但是從運(yùn)動提高血流剪應(yīng)力，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能角度的研究才剛剛起步，已經(jīng)有越來越多的研究證明定量運(yùn)動與改善血流剪應(yīng)力之間的相關(guān)性。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明：運(yùn)動中產(chǎn)生的血流剪應(yīng)力水平具有多重有益的效果。體內(nèi)試驗表明運(yùn)動可以降低血管樹末端的震蕩流。對于心血管系統(tǒng)，運(yùn)動不僅可以改善局部血流狀態(tài)，提供局部的生物學(xué)效益，而且具有長期效應(yīng)，從而預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展?，F(xiàn)代研究表明，經(jīng)常鍛煉可以減少動脈和靜脈血栓形成的風(fēng)險，而且這種做法也有全身抗凝和抗炎作用。經(jīng)常體育鍛煉能增加血流量，提高血流剪應(yīng)力，從而提高NO含量及其生物利用度。人或動物的運(yùn)動都可以增加其心輸出量和局部血液灌流，心輸出量的增加和局部血液流動引起的動脈剪應(yīng)力，通過影響血管內(nèi)皮功能，產(chǎn)生積極的生物學(xué)效應(yīng)。
3．2增強(qiáng)型體外反搏(Enhanced External Conterpulsation，EECP)
EECP作為一種無創(chuàng)的體外輔助循環(huán)裝置，為動脈粥樣硬化性心血管病人，尤其是那些不適合冠脈重建手術(shù)或傳統(tǒng)藥物療效欠佳的病人提供了新的治療措施。EECP在心臟舒張期序貫加壓于下肢和臀部，驅(qū)動血液形成雙脈沖搏動灌注于全身，提高舒張壓，加快血流速度，從而明顯提高血流脈動剪應(yīng)力，直接作用于血管內(nèi)壁，有利于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)與功能的改善與修復(fù)，有利于糾正全身性危險因素造成的血管內(nèi)皮功能失調(diào)。一項采用比格犬進(jìn)行EECP的實驗研究表明，與對照組相比，EECP可以促進(jìn)心肌微血管新生，增加梗塞區(qū)域微血管密度，改善心肌微循環(huán)灌流。
3．3主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)(Intra-Aortic Balloon Pump，IABP)
IABP術(shù)即經(jīng)股動脈或升主動脈將球囊導(dǎo)管插入降主動脈，球囊內(nèi)充以二氧化碳或氦氣，并與體外的氣源及反搏控制裝置相連。將患者的心電或血壓信號饋入反搏控制裝置，使球囊泵與患者的心臟搏動同步反向動作?；颊咝呐K收縮時，反搏泵迅速將球囊排空；患者心臟舒張時，反搏泵球囊迅速充盈，從而達(dá)到反搏輔助循環(huán)的作用。該設(shè)備在心臟舒張時增加了血管內(nèi)皮剪應(yīng)力，可能有助于促進(jìn)NO和其它剪應(yīng)力依賴的內(nèi)皮因子分泌。
3．4全身周期性加速運(yùn)動(Periodic Whole Body Acceleration，PWBA)
Adams等優(yōu)先采用無創(chuàng)方法，通過搏動性剪切力刺激內(nèi)皮——即全身性、周期性加速心肺復(fù)蘇。其具體方法是動物或患者仰臥在木制平臺上，平臺下有交叉連接的不銹鋼磁道，尼龍車輪和馬達(dá)以驅(qū)動平臺靈活移動，連接馬達(dá)的放大器控制平臺的運(yùn)動頻率和移動，從頭到足沿脊柱反復(fù)雙向移動。其復(fù)蘇原理可能是通過全身周期性加速運(yùn)動使血管內(nèi)皮剪切力增加，刺激內(nèi)皮產(chǎn)生舒血管介質(zhì)，增加生命器官的血流灌注。動物及臨床試驗表明PWBA除增加自身心率外，還增加血管搏動。在動物模型中，PWBA可產(chǎn)生足夠的前向血流以滿足重要器官血流需要和維持通氣等生物學(xué)效應(yīng)。在健康動物應(yīng)用PWBA 1h可誘導(dǎo)NO、前列環(huán)素、PGE2、t-PA產(chǎn)生及其適度激活。對于以大量藥物治療，或不適合接受外科手術(shù)的嚴(yán)重的心肌衰弱及跛行的病人，接受數(shù)星期PWBA治療后，生活質(zhì)量及運(yùn)動能力改善。
4血流剪應(yīng)力與活血化瘀中藥聯(lián)合作用的生物力藥理學(xué)研究
血瘀證理論早期見于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·本臟》曰：“血和則經(jīng)脈流行”，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“脈道以通，血氣乃行”?？梢姎庋{(diào)和、脈道通利是血液正常運(yùn)行的基本條件。血與脈兩方面的異常是導(dǎo)致血瘀證的病理基礎(chǔ)。現(xiàn)代研究表明血瘀證涉及血液流變學(xué)異常、炎癥反應(yīng)、血栓形成以及微循環(huán)障礙等，這些病變的中間環(huán)節(jié)在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的變化。各種誘因如剪應(yīng)力，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及氧化型密度低脂蛋白(ox-LDL)的作用均可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞激活。
近40年來的研究確證了活血化瘀藥一般都有擴(kuò)張外周血管，增加器官血流量及改善血液的濃、粘、凝、聚狀態(tài)的作用。根據(jù)Poiseuille公式τ=4ηQ/πr3(式中τ、η、Q、r，分別表示剪應(yīng)力、血液粘度、平均血流量、血管半徑)，藥物擴(kuò)張血管或降低血液粘度使參數(shù)r和η改變可以顯著影響血流剪應(yīng)力的大小。研究表明血液粘度對于維持外周血管阻力、血壓與心輸出量以及內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO所介導(dǎo)的活性因子之間的動態(tài)平衡具有重要作用。
因此，從生物力學(xué)角度觀察，活血化瘀方藥已經(jīng)具有多靶點性質(zhì)，其作用靶點與強(qiáng)度可以通過生物力藥理學(xué)(Biomechanopharmacology)的研究來進(jìn)一步確定。
生物力藥理學(xué)是一門從維護(hù)血管正常功能為切入點，研究藥物與體內(nèi)生物力學(xué)因素(包括血流剪應(yīng)力)聯(lián)合作用的新興交叉學(xué)科。一方面，藥物通過擴(kuò)張血管、降低血液粘度、抗氧化等效應(yīng)調(diào)整體內(nèi)的生物力學(xué)環(huán)境；另一方面，生物力學(xué)因素具有的生物學(xué)功能，也可能影響藥物代謝與藥效。
生物力藥理學(xué)作用可能通過以下3種途徑在心腦血管疾病防治中發(fā)揮作用：
(1)通過維持正常血流剪應(yīng)力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞行使正常功能；
(2)在血液/血流/血管相互作用出現(xiàn)異常時，對血流剪應(yīng)力進(jìn)行調(diào)控，具有多靶向藥物樣作用；
(3)藥物與生物力因素的聯(lián)合作用。
在外周血管疾病中，正常血流的恢復(fù)不僅僅因局部灌流增加而產(chǎn)生局部效益，而且是調(diào)理全身功能的有效途徑，這也證明了生物力學(xué)因素本身所具有的療效。多因素、多水平析因設(shè)計是生物力藥理學(xué)研究的重要方法之一。
藥物與運(yùn)動定量結(jié)合，調(diào)整血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，是中醫(yī)血瘀與血行研究的一個新領(lǐng)域。這類研究屬于生物力藥理學(xué)的研究范疇，因為運(yùn)動引起體內(nèi)生物力學(xué)因素改變，而生物力學(xué)因素(包括血流剪應(yīng)力)與藥物因素的聯(lián)合作用與單純藥物作用是不一樣的。華佗認(rèn)為運(yùn)動使“血脈流通，病不得生”，并發(fā)展出五禽戲；這無疑是運(yùn)動具有促進(jìn)血行和活血化瘀功效的一個經(jīng)典注釋。
參蓮方由丹參、穿心蓮組成，功善活血祛瘀、清熱解毒，是臨床常用藥。現(xiàn)代研究表明參蓮方具有活血化瘀、抗炎的效果。本實驗室前期研究結(jié)果表明：對低血流剪應(yīng)力誘導(dǎo)的大鼠早期動脈粥樣硬化模型，參蓮方提取物與定量運(yùn)動在改善血液流變學(xué)指標(biāo)、降低炎癥因子MCP-1，NF-κB等方面具有協(xié)同作用。
5小結(jié)與展望
內(nèi)皮細(xì)胞作為一個靶器官，接受因血流剪應(yīng)力改變而引起的力學(xué)信號刺激。由于內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是機(jī)體大的分泌器官，局部血流剪應(yīng)力改變會引起全身反應(yīng)。通過血流剪應(yīng)力對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行微調(diào)，產(chǎn)生系統(tǒng)的或者局部的預(yù)期效應(yīng)。因此如何調(diào)控血流剪應(yīng)力是生物力藥理學(xué)中的技術(shù)關(guān)鍵之一。對于心血管病患者，已經(jīng)有EECP、PWBA等調(diào)節(jié)血流剪應(yīng)力的方法。對于未病人群，適量的運(yùn)動則可通過調(diào)整血液循環(huán)力學(xué)達(dá)到預(yù)防疾病的目的。
生物力藥理學(xué)構(gòu)架了從宏觀醫(yī)學(xué)到微觀生物學(xué)之間的橋梁，探索血管應(yīng)力和藥物對于血管內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)與功能的聯(lián)合影響與規(guī)律，有望應(yīng)用于心腦血管疾病與腫瘤等重大疾病的防治。從一個新的角度理解和研究重大疾病的防治，有可能取得創(chuàng)新性的進(jìn)展。